急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤,其中以B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)最为常见。部分患儿可能通过联合化疗获得疾病缓解,但是缓解后患儿仍存一定复发风险,并且儿童对于化疗的耐受性较为有限,因此寻找更
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作为久负盛名的血液学学术盛会,第29届欧洲血液学协会(EHA)年会在西班牙马德里顺利召开,其中多项关于贝林妥欧单抗用于儿童B-ALL早期治疗的研究发布,进一步验证了其作为儿童B-ALL早期治疗药物的临床价值。
ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤之一,约占整体儿童白血病的75%,其中以B-ALL最为常见,占儿童ALL的80%以上[1]。随着联合化疗和精准分层治疗的开展,儿童ALL的生存率显著提高,但是仍有部分患儿会因化疗耐药而复发[2]。除了传统化疗和造血干细胞移植以外,以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗也开始在儿童ALL领域崭露头角。此外,ADC偶联抗体INO、CAR-T细胞疗法也逐渐在中国开展临床研究和应用,提高了患儿的治疗缓解率和生存期,改善了中国儿童和青少年B-ALL的整体治疗格局。
青少年与青年成人(AYA)群体主要为15-39岁人群,总体人数只占据ALL总数的约25%,死亡人数却占据了ALL患者死亡人数的80%[3],AYA与儿童患者相比存在多种不利的细胞遗传学异常,也是预后较差的主要原因。儿童Ph阳性ALL发病率仅为3%,但在成人群体中,Ph阳性ALL的发病率可达25%至30%,Ph样ALL的发病率也随着年龄增长而增加,在AYA群体中的发病率也可达25%,因此AYA群体相比较于儿童群体,Ph阳性和Ph样ALL的发病率可能更高,造成预后较差。除此之外,另一种与疾病复发有关的异常iAMP21(
AYA群体的治疗选择在儿童方案和成人方案之间一直存在争议,在2008年Stock教授首次发布了AYA群体采用儿童改良BFM/强化BFM方案或者成人仿制BFM方案治疗的疗效差异对比研究,证明儿童方案治疗AYA患者7年OS率和EFS率显著高于成人方案[4]。2014年Stock教授发布了接受了强化BFM方案治疗AYA患者的研究结果,患者2年EFS率为66%,2年OS率78%,显著优于过往研究,从此确立了BFM方案在AYA ALL群体中的重要地位[5]。
此项研究是来自于澳大利亚淋巴瘤白血病协作组的研究,既往研究发现[6],使用BFM为基础的方案确实可以为AYA ALL群体带来生存获益,但是化疗导致的不耐受是限制此方案实施的重要原因。除此之外,研究发现治疗第79天(巩固治疗结束)的MRD状态与患者生存期显著相关,因此如何在增加治疗耐受性的同时清除MRD是进一步探索的方向。贝林妥欧单抗作为重要的ALL免疫治疗选择,整体安全性优于化疗,并且研究发现其可帮助68% MRD阴性(<10−4)儿童进一步清除残留病灶(<10−6),实现更深层的疾病缓解[7]。因此此次BFM研究选择使用贝林妥欧单抗替代化疗用作巩固治疗以探索是否可以给患者带来更优的整体获益[8]。
从2019年4月到2022年4月,共有55例患者入组此项研究,中位随访时间为739天。患者中位年龄为25岁。54.5%为男性患者。在初次就诊时,91%的患者白细胞计数(WCC)低于100x109/L,7.3%存在髓外疾病,其中5.5%有中枢神经系统疾病。在治疗第79天,52例可评估的患者均达到了形态学完全缓解,MRD阴性率从过往ALL06方案的60%提高到本次研究ALL09队列的70.8%(p=0.025)。79天MRD阴性队列的2年DFS和OS均为100%。
用贝林妥欧单抗作为巩固治疗与之前的ALL06方案相比,第79天MRD阴性缓解率显著提升,患者以更快的速度进入到疾病治疗的下一阶段,并且最终获得了较为理想的长期生存率。
贝林妥欧单抗最初在我们中心是作为复发难治患者单药诱导或者是巩固期MRD清除来使用的,同时我们发现,贝林妥欧单抗对于化疗不耐受的患者也可发挥较好的MRD清除作用,并且整体安全性较好,因此我们中心最终选择了贝林妥欧单抗取代诱导治疗后期和强化治疗早期的化疗,以提高诱导治疗33天的MRD缓解率和缓解深度,并降低化疗的毒副作用。
本次研究计划实施时间为2024年4月至2026年2月,受试对象为18岁以下的确诊 CD19 阳性的 BCP-ALL 患儿,按CCLG-ALL2018危险度分层和诱导治疗结果分为高危组和中危组。对于诱导治疗第 15 天 MRD≥1%的中危组患儿,在诱导治疗第19天加入贝林妥欧单抗足量 14 天剂量取代其后的诱导治疗化疗药物,对于诱导治疗第15天后已经确定的高危组患儿,在诱导治疗第19天加入贝林妥欧单抗足量28天剂量取代其后的诱导治疗化疗药物。并检测患者的骨髓缓解状态,MRD状态,1年EFS和OS率等,以评估患者的疾病缓解获益和生存获益。MRD阴性率和患者生存预后息息相关,并且早期的MRD缓解有利于减少化疗导致的不良反应,从而使患儿获得更优的治疗效果。
本次大会有关贝林妥欧单抗治疗ALL的研究超过20篇,其中包括了3篇口头报告,内容不仅包含传统的复发难治患者研究,也包含最前沿的贝林妥欧单抗在MRD阴性/阳性患者的巩固治疗和诱导治疗中的研究,不仅包含成人患者,也有多篇儿童相关研究发表。
本次EHA大会山东大学齐鲁医院教授团队发布的研究发现[9],对于化疗不耐受的儿童B-ALL患者,在诱导化疗时或者诱导化疗后使用贝林妥欧单抗治疗,所有之前MRD阳性的患者均获得MRD阴性,剩余的MRD阴性患者则始终保持MRD阴性状态,之后所有患者均成功接受造血干细胞移植,并且患者的1年EFS和OS率分别达到97%和100%。证明了贝林妥欧单抗不在局限于传统的复发难治患儿治疗,其在MRD阴性/阳性患者的巩固治疗中也可发挥作用。目前美国FDA已经批准了贝林妥欧单抗用于MRD阳性患儿的巩固治疗,后续可能会批准贝林妥欧单抗用于MRD阴性患者的巩固治疗。
而在成人患者中,贝林妥欧单抗已经提前开展了其在ALL诱导治疗和全程管理中的探索。本次大会中我国苏州大学附属第一医院开展的贝林妥欧单抗用于ALL诱导治疗的研究发现[10],治疗后患者总体复合缓解率达到94.3%,MRD阴性率达到85.7%,并且整体安全性良好,证明了其用于ALL诱导治疗的疗效。这些探索证明了贝林妥欧单抗在ALL早期使用乃至全程管理中的价值,也为后续儿童患者研究的探索指明了方向。