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慢性白血病的中西医结合治疗办法

作者:佚名 日期:2017年09月15日 来源:本站原创 浏览:

核心提示:慢性白血病的中西医结合治疗办法慢性白血病(chronicleukemia,CL)是一组克隆性造血系统恶性肿瘤,与急性白血病相比,病程进展较慢,细胞有一定的分化成熟能力,骨髓和外周血中以异常的较成熟细胞为主,包括慢性粒细胞白血病

  慢性白血病的中西医结合治疗办法

  慢性白血病(chronic leukemia,CL)是一组克隆性造血系统恶性肿瘤,与急性白血病相比,病程进展较慢,细胞有一定的分化成熟能力,骨髓和外周血中以异常的较成熟细胞为主,包括慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病等。

  慢性粒细胞白血病,简称慢粒(chronic myelocytic leukemia,CML),其特征是外周血粒细胞持续进行性增高,以中、晚幼粒细胞为主,脾肿大。全球发病率为1/10万人,以欧美多见,亚洲稍少,男性多于女性。

  慢性淋巴细胞白血病,简称慢淋(chronic lymphocytic leukemia,CLL),特征是淋巴细胞克隆性增殖、蓄积,浸润骨髓、血液、淋巴结和其它组织器官,最终导致造血功能衰竭。亚洲发病率约0.1~0.4/10万人,仅为西方的10%。

  根据慢性白血病的临床淋巴结肿大,肝脾肿大及乏力等特征,属中医瘰疬、症积、瘀证、虚劳等范畴。

  【病因病理】

  一、西医病因病理

  (一)病因和发病机理

  1.慢性粒细胞白血病

  慢粒的病因迄今未完全明了,目前比较肯定苯及其衍生物、电离辐射可导致慢粒发生。

  电离辐射及苯导致CML,与干细胞的染色体损伤关系密切;但其机理尚无定论,一般认为与细胞遗传学异常有关,因为95%以上的CML患者有特异性细胞遗传学异常,即Ph染色体。Ph染色体是后天获得性第9与22号染色体长臂末端相互易位而成,与某些致癌物质作用有关,其分子生物学基础是bcr/abl基因重排。在中性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核细胞、幼红细胞、淋巴细胞及其定向祖细胞中均有Ph染色体,而在体细胞中未见,说明CML是一种造血干细胞的克隆性疾病。临床缓解后,Ph染色体数目可减少,疾病复发或处于加速期又增多,故Ph阳性细胞的持续存在是本病复发和难以根治的主要原因。

  2.慢性淋巴细胞白血病

  (1)遗传因素 有证据表明,慢淋的发病与种族和遗传有关。本病白种人与黑种人的发病率高,黄种人则低,且不因人种的迁居而变化。

  (2)染色体改变 慢淋患者的染色体异常包括数量和结构的改变。最常见的数目异常为增加一个12号染色体(+12),常见的结构异常为14号染色体长臂增加,12号和11号染色体长臂相互易位,6号染色体短臂或长臂缺失,11号染色体长臂缺失,17号长臂染色体改变等。

  (3)癌基因和抑癌基因异常 Bcl-2基因位于染色体18q21,大多数慢淋患者该基因重排且表达增加。P53基因是一种重要抑癌基因,位于17q13.1部位,其突变或缺陷可导致慢淋发生。

  (二)病理

  1.慢粒 在CML时全身粒细胞总量明显增加,白血病细胞通过增殖池以及外周血的时间延长,使白血病化的干细胞池扩大,正常造血干细胞池缩小,进而导致大量血细胞积聚。

  2.慢淋 小淋巴细胞克隆性增殖、蓄积,浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭。这类小淋巴细胞形态上类似成熟淋巴细胞,但免疫学上不成熟、功能不全。95%以上病例免疫表型呈B细胞性,T细胞性少见。

  二、中医病因病机

  1.禀赋不足,后天失养 先天禀赋不足,复因后天失养,导致脏腑亏虚,百骸失养,虚劳乃成。

  2.外感邪气,内传入髓 感受外邪,毒邪入侵,伤血及髓,致使气虚血亏,邪与营血相搏结,使气血流通失畅,脏络瘀阻,久而成积。

  3.内伤七情,气滞血瘀 郁怒伤肝、忧思伤脾,气机不畅,脏腑失调,气滞血瘀,瘀证乃生;或痰瘀内停,与邪毒相互搏结久而成症积、瘰疬。

  4.饮食失调,伤及脾胃 过食酒食肥甘,脾胃受伤,脾虚失运,输布津液无权,湿浊内生,凝聚成积,痰气相搏,血流不畅,瘀块内生。

  上述因素致邪毒入侵,重伤脏腑,使其功能不利,气血失和;邪毒内聚,阻闭经络,邪毒郁滞,郁久化热,热熬津血,久而成痰;邪毒与气血痰热相搏,滞留不散,交结而成块。邪毒郁结,化热生火,迫血妄行则出血。瘀血内阻,新血不生,且邪毒内蕴,正气耗伤,正不胜邪,邪毒深伏,日久毒蕴化热,更伤骨髓,发生变证,转为急性病变,病情恶化,则预后不良。

  【临床表现】

  一、慢性粒细胞白血病

  (一)症状

  本病起病缓慢而隐匿,早期可无症状,患者自觉一般情况良好,常因体检或诊查其它疾病检查血象而发现。

  1.全身症状 常有乏力,头昏心悸,消瘦,多汗,纳差,腹胀,腹痛等。

  2.发热 低热常见,一般不超过38℃,抗感染治疗无效,抗白血病治疗后体温方可下降。

  3.出血 早期一般无出血,后期约1/3病例表现不同程度出血,如鼻衄、齿衄、便血、尿血、阴道出血、眼底出血、紫癜、甚至颅内出血,偶有病例因脾出血和脾破裂急诊而发现本病。

  此外,女性可有闭经;男性偶尔出现顽固性阴茎勃起,是本病特征之一,乃白血病细胞浸润阴茎海绵体或血栓形成所致。晚期还可有皮肤浸润和中枢神经系统白血病。

  (二)体征

  1.肝脾和淋巴结肿大 脾肿大是本病最突出的特征。脾肿大的程度常与白细胞负荷有关,病情缓解、白细胞下降时,脾脏缩小消失;急变时可急剧增大。肝肿大一般较轻,超过肋下5cm者少见。淋巴结肿大在晚期可见。

  2.骨痛 临床约75%病例有胸骨压痛,在胸骨中下1/3处压痛亦是CML的特征之一。胫骨和肋骨压痛也较常见;少数可有关节痛和肌痛。

  (三)常见并发症

  1.脾栓塞或脾周围炎 脾区剧痛,发热,多汗,甚至休克,脾区拒按,明显触痛,脾脏可进行性增大,脾区可闻及摩擦音,甚至产生血性腹水。

  2.尿酸性肾病 表现为腰痛、血尿、少尿或无尿,约50%患者尿素氮增高,尿肌酐排出减少,二氧化碳结合力下降,血、尿中尿酸含量明显增高。

  (四)慢粒临床分期

  慢性期 1.临床表现:无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。2.血象:白细胞总数增高,主要为中性晚幼和杆状核粒细胞,原是粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤5%~10%,嗜酸和嗜碱粒细胞增多,可有少数有核红细胞。3.骨髓:增生明显活跃或极度活跃,以粒系增生为主,中、晚幼和杆状核粒细胞增多,原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤10%。

  加速期 具有下列之二者可考虑为本期:1.不明原因的发热、贫血、出血加重,骨骼疼痛。2.脾脏进行性肿大。3.不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。4.原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)外周血及/或骨髓中≥10%~20%。5.外周血中嗜酸性粒细胞>20%。6.骨髓中有明显的胶原纤维增生。7.出现Ph染色体核型异常。8.对传统的抗慢性髓性白血病药物治疗无效。9.CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增多,集簇和集落的比值增高。

  急变期 具有下列之一者可诊断本期:1.外周血或骨髓中的原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原淋+幼林或原单+幼单≥20%。2.外周血中原始粒+早幼粒细胞≥30%。3.骨髓中原始粒+早幼粒细胞≥50%。4.有髓外原始细胞浸润。5.CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

  二、慢性淋巴细胞白血病

  (一)症状

  慢淋起病缓慢,约25%患者在就诊时无明显自觉症状,常因体检或其它疾病查血象偶尔发现。部分患者可因贫血、淋巴结肿大而就诊。

  本病主要症状是疲乏、头晕心慌、气短、齿衄、皮肤紫癜、体重下降,皮肤瘙痒等。由于患者免疫功能低下,极易发生感染,尤其是皮肤和肺部感染,重者可死于败血症。白血病细胞浸润可引起出血和骨骼疼痛等。

  (二)体征

  1.淋巴结肿大 约80%患者全身淋巴结肿大,以颈部最常见。其次是腋窝、腹股沟和肱骨上髁。一般呈中度肿大,表面光滑,硬度中等,活动度好,无压痛及不粘连。若纵隔淋巴结受累,支气管压迫引起咳嗽、声嘶或呼吸困难。腹膜后淋巴结肿大可致下背痛、下肢浮肿等。

  2.肝脾肿大 脾肿大常见,肿大程度不及慢粒明显;肝脏轻度肿大。

  3.皮肤损害 为多型性,包括瘙痒、色素沉着、荨麻疹、红斑、丘疹、湿疹、剥脱性皮炎、单纯性疱疹及带状疱疹。白血病细胞浸润,可见结节和红皮病等特异性皮损。

  (三)慢淋急变

  慢淋急变罕见。原因不明,可能与化学和/或放射治疗有关。发生急变的时间长短不一。一旦急变,常迅速死亡。

  (四)临床分期 常采用Binet分期法和改良Rai分期。

  (1)Binet分期法:

  临床A期 无贫血和血小板减少,少于3个淋巴结区肿大(中数存活期大于7年)。

  临床B期 无贫血和血小板减少,伴3个或以上的淋巴结区肿大(中数存活期小于5年)。

  临床C期 贫血和(或)血小板减少,不论淋巴结区肿大个数。

  注:淋巴结区包括颈、腋下、腹股沟,肝、脾(五个结区)。

  (2)改良Rai分期见表8-7-5.

  表8-7-5 改良Rai分期系统

改良分期

原分期

血象和骨髓象特征

中位生存期(年)

低危

0

仅有淋巴细胞增多

>15



骨髓巴细胞>15×109/L




骨髓中淋巴细胞>0.40


中危

淋巴细胞增多+淋巴结肿大

9


淋巴细胞增多+肝或脾肿大,淋巴结大或不大

5

高危

淋巴细胞增多+贫血(Hb<100g/L)

2


淋巴细胞增多+血小板减少(PLT<100×109/L)

2

  国际CLL协作组建议将上述两种分期系统结合起来,分为:A(0期),A(Ⅰ期),A(Ⅱ期);B(Ⅰ期),B(Ⅱ期);C(Ⅲ期),C(Ⅳ期)。

  【实验室与其他检查】

  一、慢性粒细胞白血病

  (一)外周血象 白细胞明显增高,常≥20×109/L,早期多在50×109/L以下,晚期增高明显,可达100×109/L以上。分类可见各个阶段粒细胞,以中性中、晚幼和杆状核粒细胞为主,原始细胞多为1~3%,不超过10%。常伴有嗜酸、嗜碱性粒细胞增多,有助于诊断。有核红细胞易见,红细胞和血红蛋白可正常或轻度减少,加速期和急变期有中度或重度贫血。早期患者血小板多正常,或血小板增多,甚至达1,000×109/L以上;晚期血小板逐渐减少。

  (二)骨髓象 骨髓增生明显至极度活跃,以粒细胞系为主,粒红比例可增至10~50:1。分类与外周血象相似,以中性中、晚幼粒和杆状核粒细胞为主,有核浆发育不平衡现象,原粒细胞≯10%,嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红系细胞相对减少。巨核细胞正常或增多,晚期减少。部分病例伴骨髓纤维化。

  (三)细胞遗传学及分子生物学检查

  Ph染色体是CML最具特征性的细胞遗传学改变,即t(9;22)(q34;q11.21)易位;但该染色体亦可见于急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、骨髓瘤等。大多数CML的分子学特征是bcr/abl融合基因形成。CML急变期最常见的异常染色体是+8、inv(17q)、十9和重复Ph染色体。

  (四)血液生化

  1.慢性期中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减弱或缺乏,积分减低或阴性,偶因感染、妊娠、脾切除后等原因而升高。急性期亦可有不同程度的增高。

  2.血清及尿中尿酸浓度增高,主要是化疗后大量白细胞破坏所致。

  3.血清维生素B12浓度显著增加,且与白血病细胞增多程度呈正比。其原因与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白Ⅰ、Ⅲ有关。

  4.血清溶菌酶增高,出现溶菌酶尿者,提示预后差。血清中乳酸脱氢酶(LDH)升高,特别是LDH-3同工酶升高,阳性率高达7%~100%,缓解期阳性率13%。

  (五)细胞动力学检查

  CFU-GM慢性期与正常骨髓相似或明显增加;加速期则增殖和分化缺陷,集簇增多,集簇和集落的比值增高;急变期呈小簇或不生长。

  (六)免疫表型检测

  慢性期CD34、CD33或HLA-DR阳性率略高于正常;CD15、CD11b阳性率明显增高。加速期、急性变期CD34、CD33或HLA-DR阳性率明显高于正常,并先于细胞形态学改变。急淋变者CD10、CD19、CD20等B淋巴细胞免疫学标志阳性,或CD2、CD3、CD5、CD7等T淋巴细胞标志阳性。

  二、慢性淋巴细胞白血病

  (一)外周血象

  淋巴细胞持续性增多。白细胞常>15×109/L,一般在30~200×109/L,分类中淋巴细胞占50%以上,绝对值≥5×109/L,持续4周以上,约80%~90%为小淋巴细胞,可有少量大淋巴细胞、幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞,破碎细胞易见。血片中涂抹细胞和篮状细胞明显增多。红细胞和血红蛋白早期正常,后期可减低,呈正细胞正色素性贫血。血小板数早期正常或轻度减少,晚期常因存在血小板抗体而血小板减少。

  (二)骨髓象

  有核细胞增生明显活跃,淋巴细胞占优势,成熟小淋巴细胞约占50%~90%,偶见原幼淋,一般不超过1%~2%,涂抹细胞较多见。红系、粒系、巨核系细胞均减少;合并溶血时,幼红细胞可代偿性增生。

  (三)免疫学检查

  淋巴细胞具有单克隆性。CLL绝大多数为B细胞性,HLA-DR、CD5、CD19、CD20、CD21、CD37阳性;CD10、CD22阴性。T细胞性者,CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性,CD5阴性。

  患者可发生低丙种球蛋白血症。部分慢淋患者由于产生抗血小板抗体或中性粒细胞抗体而继发血小板减少或中性粒细胞减少。

  (四)染色体

  约半数患者有染色体异常。B细胞慢淋白血病以+12、14q+等常见,T细胞慢淋白血病以inv(14)等常见。细胞核型异常是预后不良的指标,异常染色体越多预后越差。

  【诊断与鉴别诊断】

  一、诊断要点

  (一)西医诊断

  1.慢性粒细胞白血病诊断和分期

  CML的诊断随疾病分期不同,其临床表现和实验室检查所见差异很大。故应结合CML分期来考虑其诊断。

  (1)慢性期

  ①临床表现 无症状或有低热、乏力、多汗和体重减轻等非特异表现。

  ②血象 白细胞计数增高,主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞,原始细胞(1型+Ⅱ型)<5%~10%,嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多,可有少量有核红细胞。

  ③骨髓象 增生明显至极度活跃,以粒系增生为主,中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多,原始细胞(1型+Ⅱ型)<10%。

  ④染色体 有Ph染色体或bcl/abl阳性。

  ⑤CFU—GM培养 集落或集簇较正常明显增加。

  (2)加速期 具有下列之二者,可考虑本期。

  ①不明原因的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛。

  ②睥脏进行性肿大。

  ③非药物引起的血小板进行性降低或增高。

  ④原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)在外周血和/或骨髓中>10%。

  ⑤外周血嗜碱粒细胞>20%。

  ⑥骨髓有显著的胶原纤维增生。

  ⑦出现Ph以外的其他染色体异常。

  ⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。

  ⑨CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增多,集簇和集落的比值增高。

  (3)急变期 具有下列之一者可诊断为本期。

  ①原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原淋+幼淋,或原单+幼单在外周血或骨髓中>20%。

  ②外周血中原始粒细胞+早幼粒细胞>30%。

  ③骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。

  ④有髓外原始细胞浸润。

  此期临床症状、体征比加速期更恶化,CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

  2.慢性淋巴细胞白血病诊断要点

  (1)临床表现

  ①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血表现。

  ②可有淋巴结(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、脾肿大。

  (2)实验室检查

  ①外周血白细胞>10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,绝对值≥5×109/L,形态以成熟淋巴细胞为主,可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。

  ②骨髓增生活跃或极度活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。

  ③免疫分型

  B-CLL:小鼠玫瑰花结试验阳性;slg弱阳性,呈κ或λ单克隆轻链型;CD5、CD19、CD20阳性;CD10、CD22阴性。

  T-CLL:绵羊玫瑰花结试验阳性;CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性,CD5阴性。

  (3)除外淋巴瘤合并幼淋巴细胞白血病

  外周血淋巴细胞持续增高≥3个月(每月至少检查2次),并可排除病毒感染、结核、伤寒、传染性单核细胞增多症等其他引起淋巴细胞增多疾患者,应高度怀疑本病。较长时间连续观察仍无下降,结合临床、血象、骨髓象和免疫表型,可诊为本病。

  (二)中医辨病与辨证要点

  1.辨病要点

  根据临床表现的不同,本病可分别归属中医瘰疬、症积、瘀证、虚劳等病证范围。若以瘰疬、痰核累累为主要表现者,可诊为瘰疬;若以胁下或腹中积块为主要表现者,可诊为症积;以血脉运行不畅甚或停滞凝聚为主要表现者可诊为瘀证;以脏腑亏损,元气虚弱,久虚不复为特征者当诊为虚劳。

  2.辨证要点

  辨虚实、分寒热 本病属本虚标实之证,且时兼外感,故临证务必分清虚实寒热之孰轻孰重。一般初病多实,以瘀血、痰浊、湿热为主,正虚为次;久病多虚实夹杂,阴阳气血亏虚为主,外邪、痰瘀等邪毒为次。

  辨标本缓急 发病过程,由于病程中常可并发各种兼证、并证,甚至出现标病急重的病理变化,此时宜急则治标,或标本兼顾。如正气虚弱复感外邪而见的高热,血热妄行或气不摄血的吐血、便血、尿血等,瘀血阻络所致肢体剧烈疼痛等。

  辨病期 本病必须分清慢性期、加速期、急变期,以及积证的初、中、末三个阶段。初期正气尚未大虚,邪气虽实而不甚,证见积块、瘰疬较小,质地较软;中期正气渐衰邪气渐盛,虚实错杂相持,证见积块、瘰疬增大,质地较硬,兼见倦怠乏力,低热多汗,形体消瘦,紫斑衄血等;末期正气大虚而邪气实甚,证见积块较大,面色苍白,形瘦骨立,肢体疼痛,高热或出血等。

  二、鉴别诊断

  (一)慢性粒细胞白血病应与如下疾病相鉴别:

  1.类白血病反应 鉴别要点如下:①类白血病反应白细胞数多>30×109/L,极少数可>200×109/L。中性粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)明显增高,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞一般不增多。原发病控制后白细胞数恢复正常。②无Ph染色体及bcr/abl异常。③骨髓细胞或骨髓病理检查除增生明显活跃和核左移外,形态和结构正常。④若能去除原发病病因,类白血病反应可自行消失。

  2.原发性骨髓纤维化(MF) MF患者脾大,外周血白细胞增多,出现幼粒细胞等,易与慢粒白血病混淆。区别:①骨髓纤维化外周血白细胞数一般比慢粒白血病少,多≤30×109/L,且波动不大。②NAP阳性。③外周血持续出现幼红细胞,红细胞形态异常,易见泪滴状红细胞。④骨髓干抽,偶见增生正常或低下。⑤活检示造血组织为纤维化组织取代。⑥Ph染色体一般阴性。

  3.原发性血小板增多症(ET) ET可见脾大、白细胞数增高。但:①临床上以血栓形成及出血为突出表现。②外周血小板显著增多,大小不一,或可见巨核细胞;白细胞数常在10~30×109/L之间。③NAP增高。④骨髓以巨核系增生为主,原及幼巨增多,血小板大量生成。⑤Ph染色体阴性。

  4.真性红细胞增多症(PV) PV患者三系均增多,脾大明显,肝也可轻度肿大。但:①本病以皮肤粘膜显著红紫为特征,易发生血栓。②红细胞及血红蛋白显著增高,白细胞数多在10~30×109/L,核左移,常有1~2%中幼及晚幼粒细胞。③NAP显著增高。④Ph染色体阴性。

  (一)慢性淋巴细胞白血病需与下列疾病相鉴别

  1.感染性淋巴细胞增多 病毒感染性疾病,如传染性淋巴细胞增多症、巨细胞病毒、EB病毒感染、慢性感染性疾病,以及结核病等,均可引起淋巴细胞增多,与慢淋有相似处,但这些疾病有明显的相关症状,淋巴细胞绝对计数<15×109/L,且感染控制后淋巴细胞数逐渐恢复正常。且感染性疾病的淋巴细胞多为多克隆性。

  2.小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL) SLL与CLL有共同的组织病理学和免疫表型特点。鉴别要点:①SLL外周血中没有单克隆淋巴细胞绝对增多。②SLL常于疾病晚期外周血中才出现淋巴瘤细胞;③SLL细胞粘附因子LFA-1表达高于CLL。

  3.幼淋巴细胞白血病 多见于老年人,病程较慢淋白血病为急,脾大明显,白细胞数常甚高,外周血和骨髓象有核仁的幼稚淋巴细胞大多占17~80%。其免疫学标志多属B淋巴细胞,E玫瑰花试验及T淋巴细胞活性均低,与慢淋白血病不同。

  4.淋巴结核 患者淋巴结肿大多为局部性,常见于颈部,程度较轻,淋巴结较软,有压痛及粘连,甚至坏死或破溃。抗结核治疗有效。病理活检可协助诊断。

  【治疗】

  一、中医治疗

  慢粒临床上可分慢性期、加速期、急变期三期,各期临床表现各有不同,慢性期治疗可以中药为主,配合化疗,加速期和急变期应以化疗为主,配合中药治疗。慢淋症状不明显时,可予中医药治疗,密切观察,防治感染等并发症;白细胞总数过高、症状明显者,在中医辨证论治基础上,可接受小剂量或短疗程化疗,以祛邪扶正。

  (一)慢性粒细胞白血病

  1.痰瘀互阻

  主要证候:颈项腋下瘰疬痰核,或腹内积块,或时有自汗盗汗,精神尚可,饮食如常,舌淡红有瘀斑瘀点,苔薄白腻或黄,脉弦细或细数。

  治法:祛瘀化痰,行气散结。

  方药:消瘰丸合温胆汤合桃红四物汤。方中浙贝母、法夏、陈皮、生姜、竹茹化痰散结;牡蛎软坚散结;玄参滋阴降火;枳实理气消滞;桃仁、红花、川芎、赤芍、当归活血祛瘀;生地养阴凉血;甘草解毒和药。

  低热明显者,可加地骨皮、青蒿;气阴两虚,自汗盗汗较显者,可加生脉散、糯稻根、煅龙骨;痰瘀交结较深,瘰疬、症积较甚者,可加鳖甲、三棱、莪术、青黛。

  2.气阴两虚

  主要证候:面色苍白,倦怠乏力,心烦气短,头晕耳鸣,潮热,自汗盗汗,腹胀纳呆,腹中痞块大而坚硬,舌淡嫩或有瘀斑,苔花剥,脉细弱或细数。

  治法:益气养阴,兼以化瘀消积。

  方药:生脉散合膈下逐瘀汤。方中党参、麦冬、五味子以益气养阴生津止汗;五灵脂、当归、川芎、桃仁、丹皮、赤芍、香附、红花活血祛瘀,软坚消积;枳壳、乌药、延胡理气消滞;甘草和中调药。

  脾虚湿滞,腹胀、纳呆、便溏者,加神曲、鸡内金、麦芽、陈皮、苍术;出血明显者,加仙鹤草、蒲黄炭、三七末;阴虚内热,盗汗、潮热、五心烦热者,可加青蒿、鳖甲、地骨皮、白薇。脾肾气阴两虚,纳呆,腰膝酸软,耳鸣遗精或闭经,舌淡、脉沉细者,可改用三才封髓丹合膈下逐瘀汤加减。

  3.脾肾阳虚

  主要证候:瘰疬痰核,面色苍白或晦暗,疲乏气短,腹中积块,纳呆便溏,小便清长,腰膝冷痛,肢体不温,阳萎早泄,舌质淡胖而黯苔白,脉沉细。

  治法:温补脾肾,兼化痰瘀。

  方药:附子理中丸合菟丝子丸。方用人参、干姜、白术、茯苓、山药、莲子肉温中健脾,益气止泻;熟附子、菟丝子、杞子温肾壮阳填精,炙甘草补中和药。

  肾虚较甚,腰膝冷痛、阳萎早泄者,可加补骨脂、桑螵蛸、覆盆子、姜黄;痰核瘰疬、腹中结块者,可加鳖甲、白芥子、生牡蛎、山慈菇。

  4.肝肾阴虚

  主要证候:头晕眼花,两眼干涩,心悸失眠,耳鸣耳聋,五心烦热,潮热盗汗,胁下痞块,腰酸肢痛,肢体刺痛,遗精或月经量少,舌暗红少苔,脉弦细涩。

  治法:滋补肝肾,祛瘀消积。

  方药:知柏地黄丸合身痛逐瘀汤。方中熟地、山茱萸、山药滋肾养肝益脾,三阴并补;知母、黄柏、泽泻、丹皮清泻虚火;羌活、茯苓祛湿醒脾;川芎、桃仁、红花、没药、五灵脂、香附、牛膝、地龙、当归、秦艽活血祛瘀,通络止痛;甘草解毒和药。

  虚热明显者,去羌活、香附,加白薇、青蒿、鳖甲;虚火迫血妄行者,去羌活、香附、当归、川芎,加女贞子、旱莲草、侧柏叶;胁下痞块坚硬者,加鳖甲、蒲黄、三棱、莪术。

  5.热毒炽盛

  主要证候:壮热口渴,咽喉肿痛,口糜口疮,衄血、便血、尿血,胁下积块甚大,或胁下刺痛,或肢体剧痛,腹胀便秘,形体消瘦,兼见神疲乏力,气短懒言,舌质紫红而黯,苔黄燥,脉洪大或细数。

  治法:解毒透热,凉血止血。

  方药:清营汤合青蒿鳖甲汤。方用犀角、生地黄、丹参、玄参、丹皮清营养阴解毒;竹叶、麦冬、黄连、银花、连翘、青蒿、知母清热解毒,养阴透邪,鳖甲滋阴软坚。

  犀角应以水牛角代;大便干结者,加生大黄、枳实;气阴两虚明显者,加党参、太子参、沙参以益气养阴;肢体疼痛明显者,加鸡血藤、蒲黄、五灵脂、全蝎、蜈蚣;咽痛明显者加板蓝根、山豆根、七叶一枝花、浙贝。

  (二)慢性淋巴细胞白血病

  1.痰火郁结

  主要证候:痰核瘰疬,皮色不变,按之结实,倦怠乏力,头晕心烦,舌质红,苔黄腻,脉弦细或弦滑。

  治法:解郁泻火,通络化痰。

  方药:四逆散和黄连温胆汤。方中柴胡、白芍解郁清热;黄连、竹茹清热化痰;法夏、陈皮、茯苓、生姜理气化痰;枳实理气消滞;甘草解毒和药。

  痰火耗伤气阴,乏力、头晕明显者,加太子参、党参、麦冬以益气养阴;痰瘀互结,痞块明显者,加山慈姑、三棱、莪术、郁金、猫爪草等破血化痰软坚。

  2.气虚瘀结

  主要证候:面色苍白,疲倦乏力,形体消瘦,痰核瘰疬,腹中积块,纳呆腹胀,腰膝冷痛,舌质淡胖而黯,苔白腻,脉沉细或弦细。

  治法:健脾补肾,化瘀软坚。

  方药:右归丸合补中益气汤合失笑散。方中熟地、山药、山茱萸、枸杞子滋阴补肾、阴中求阳;杜仲、肉桂、制附子、菟丝子温补肾阳;鹿角胶、当归填精补血;黄芪、党参、白术、陈皮、甘草补中益气,执中央以运四旁;柴胡、升麻升阳举陷;五灵脂、蒲黄活血祛瘀软坚。

  若腹部痞块明显者,加三棱、莪术、山慈菇、鳖甲、莪术;形寒肢冷、小便清长、便溏者加用补骨脂、仙灵脾、仙茅、巴戟。

  3.阴虚痰瘀

  主要证候:头晕目眩,耳鸣耳聋,发脱齿摇,痰核瘰疬,腹中积块,腰膝酸痛,或有紫斑,大便干结,舌质瘦红而黯,苔黄腻,脉细涩。

  治法:养阴活血,化痰软坚。

  方药:大补阴丸合金水六君煎合通幽汤。方用黄柏、知母、熟地、龟版滋阴降火;半夏、茯苓、陈皮化痰理气;桃仁、红花、川芎、当归活血祛瘀通络;威灵仙软坚通络;甘草解毒清热和药。

  虚火迫血妄行者,可加紫草、女贞子、旱莲草;瘰疬或腹内结块较大着,可加鳖甲、莪术、失笑散。

  二、其他治疗

  (一)中成药

  1.当归龙荟丸 先每次6g,每日2次,以后再逐渐增至每日30g,分3~4次,口服。适用于热毒瘀结型慢粒。副作用为腹痛腹泻。

  2.六神丸 每次20~30粒,每日3次,饭后温开水送服。适用于各型慢粒或慢淋。

  3.梅花点舌丹 每日30粒,分3次温开水送服。各型慢粒或慢淋。

  4.牛黄解毒片 每次3~4片,日2次口服。适用于热毒瘀结型慢粒。

  5.大黄蟅虫丸 每次0.4克,日2~3次,口服。适用于阴血不足,瘀毒内结型慢粒或慢淋。

  6.犀黄丸 每次3g,日2次,以温开水或黄酒送服,适用于瘀毒内结型慢淋白血病。

  7.小金丹 每次1丸,日2次,黄酒送服,适用于瘀毒内结型慢淋白血病。

  (二)穴位敷贴

  脾肿大伴有脾周围炎的,可用青黛、紫金锭或如意金黄散等局部敷贴。

  (三)砷剂

  亚砷酸注射液每日10ml,稀释后用于CML各期的治疗。其主要的不良反应有恶心、纳呆、肝脏损害、心悸、胸闷、精神神经症状等。

  二、西医治疗

  (一)慢性粒细胞白血病

  1.一般治疗原则 ①控制粒细胞过度增生和肝脾肿大引起的症状和体征;②防止疾病进展到终末期(包括急性变、骨髓纤维化等);③抑制或清除恶性克隆,使患者达到血液学缓解、细胞遗传学缓解,直至分子生物学缓解或治愈。

  2.药物治疗

  (1)单药化疗

  ①羟基脲:为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物。用量为1.5g~4g/d,作用快,维持时间短,对骨髓抑制轻,不引起肺纤维化。用羟基脲治疗者急变率较用马利兰者为低,且对马利兰耐药者改用羟基脲仍有效。目前被推荐为CML单药治疗的首选药物。

  ②马利兰:用量4mg~8mg/d,用药2~3周后症状可逐渐缓解,外周血白细胞下降,幼稚粒细胞减少,血小板逐渐恢复正常,脾脏回缩,骨髓象恢复正常。骨髓期较长,故应监测血象变化情况,白细胞降至60×109/L以下时应减量,达30×109/L左右可停药观察,白细胞数会继续下降。

  ③其它:单用高三尖杉酯碱、环磷酰胺、6-巯基嘌呤(6-MP)、马法兰、靛玉红及异靛甲等治疗CML慢性期虽然有效,但均未超过羟基脲或马利兰。单药可抑制CML克隆性增殖,但不能清除Ph染色体,不能防止急变。

  (2)联合化疗 强烈联合化疗能杀灭部分Ph阳性细胞株,对CML病人特别是高危组病人可能有一定防止急变作用,可延长病人的生存期。但亦有观察结果表明,强烈联合化疗治疗CML慢性期病人,反而使急变期提前。强烈联合化疗方案包括:

  ①COP方案 环磷酰胺600mg/m2、长春新碱1.4mg/m2,分别加入生理盐水稀释后静脉滴注,第1天;泼尼松1mg/kg/d,口服,第1~5天。

  ②COAP方案 即COP方案;加用阿糖胞苷100mg~150mg/m2/d,稀释后静脉滴注,第1~5天。

  ③HA方案 三尖杉酯碱2mg/m2、阿糖胞苷100mg~150mg/m2, 分别加入生理盐水稀释后静脉滴注,第1~7天。

  联合化疗方案间的优劣尚无定论,仍有待研究。

  (3)干扰素(interferon,IFN) 剂量为300万单位,每周3次或每天1次,皮下注射,维持1年以上。对加速期、急变期患者效差。适应症:①慢性期低危组;②未经过抗白血病治疗者。用药后中数生存期可达60月~65月,约70%患者可达血液学缓解,25~40%持续细胞遗传学缓解。多数病人在治疗3个月后出现疗效。干扰素可单用或与化疗联用。

  (4)甲磺酸伊马替尼 属特异性bcr/abl酪氨酸激酶抑制剂。400mg~600mg,每日1次,顿服。对CML慢性期血液学缓解率较高,并能部分达至分子生物学缓解,优于干扰素和化疗;但对加速期和急变期CML疗效远不如慢性期显著。主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应、肌肉痉挛、头痛和水钠潴留。缺点是价格高昂、停药后复发。

  3.造血干细胞移植

  (1)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)/同种异基因骨髓移植(allo-BMT) 异基因造血干细胞移植或异基因骨髓移植是目前能够彻底治愈CML的唯一手段,也是CML治疗的最佳方法,移植成功后5年无病生存率可达45%以上。适应症:①CML慢性期经药物治疗达完全缓解(CR);②年龄<50岁。CML达CR后宜尽早进行移植。

  (2)供体淋巴细胞输入(donor lymphocytes transfusion,DLT) DLT是治疗造血干细胞移植后CML复发的最有效方法,可使大多数患者再次进入缓解期。

  4.其他治疗

  (1)脾区照射或脾切除术 CML巨脾并有明显胀痛的病人偶可进行脾区照射或脾切除治疗。但只能减轻症状和去除脾功能亢进,但不能改变病程或延长生存期和减少急变率。

  (2)辅助治疗 CML病人在白细胞过高时进行化疗,可导致核酸大量分解而继发高尿酸血症,故常在CML化疗的同时给予别嘌呤醇和碳酸氢钠等辅助治疗,以防大量尿酸结晶阻塞肾小管而引起尿梗阻和急性肾功能衰竭等。

  5.加速期和急变期的治疗 CML一旦进入加速期病情多不稳定,约有2/3病人会急变。属CML的晚期,治疗困难。加速期病人一般对慢性期常规治疗药物无效,应考虑改变治疗方案。原用马利兰者改用羟基脲常有效;IFN亦可试用于加速期。在加速期进行造血干细胞移植的效果虽比慢性期要差很多,但较急变后再行移植为好。病人急变后首先应明确其急变类型,再按不同急变类型采取不同的治疗方案。CML急变90%为急粒变,其它包括急淋变、急单变等。个别病人可先出现髓外急变。急变期的化疗参考急性白血病的治疗方案进行,但这些方案对急变期的疗效并不满意,治疗后能从急变期回到慢性期或加速期的病例数不到1/3,其中位数生存期仅3~6月。

  6.慢粒特殊情况处理

  (1)高粘滞血症 外周血白细胞和血小板显著增高时(白细胞计数大于300×109/L、血小板计数大于1000×109/L),可先用血细胞分离机滤除过高的白细胞和血小板,以减轻肿瘤负荷,同时给予药物治疗。

  (2)阴茎异常勃起 迅速分离清除过多的白细胞和血小板并鞘内注射MTX 8mg~10mg/m2/次+地塞米松5mg;或Ara-C 30mg~50mg/m2/次+地塞米松5mg,隔日一次,一般2~3次,可控制症状。

  (二)慢性淋巴细胞白血病

  1.一般治疗原则 A期病人可无需治疗;B、C期病人应予化疗。

  2.药物治疗

  (1)单药化疗

  ①瘤可宁 用量0.1mg~0.2mg/kg/d,分次饭后服,用药至少4周,才能确定效果。待完全缓解后改为维持量,每日或隔日2mg,使白细胞保持在15×109/L。副作用有恶心、精神失常和骨髓抑制等。

  ②环磷酰胺 用量2mg~5mg/kg/d或成人100mg~200mg/d,分次口服,适用于病情较重、幼淋巴细胞较多、血小板减少的病例。

  ③氟达拉滨(fludarahine,FA) 是一种治疗慢淋的新药,对未治疗过的慢淋效果好。用法是25mg~30mg/m2/d,静脉注射15~30分钟,连用5天,间隔3~4周为1疗程。毒性为骨髓抑制与感染。

  ④2-氯脱氧腺苷(2-CdA) 其作用损伤DNA。适用于晚期慢淋。用法是将本药0.05mg~0.2mg/kg加入500ml生理盐水中,持续静脉24小时,连用7天为1疗程。一般用1疗程~4疗程,宜同时服用别嘌呤醇。副作用为血小板减少。

  (2)联合化疗 常用瘤可宁6mg/d,加泼尼松30mg/d,共用6周。该法疗效优于单用瘤可宁组。或用环磷酰胺加泼尼松治疗。慢淋活动期可用COP方案,即环磷酰胺300mg/m2,饭后服,第1~5天;长春新碱1.4mg/m2(最大剂量为2mg)静脉注射,第1天;泼尼松100mg/m2,饭后服,第1~5天。每21天重复此方案。

  (3)糖皮质激素 泼尼松30mg~60mg/d,见效后改为40mg~60mg/周或每周服2天间歇维持。适用于骨髓衰竭、自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症,以及对烷化剂发生耐药性者。长期服用易致感染。

  (4)放射治疗 全身或局部照射临床上仅用于对化疗不敏感或肿大淋巴结压迫重要器官以及用于缓解骨浸润所致疼痛者。用法是每天5rad,每周5次,治疗2~3周,休息6~8周。总剂量100~400rad。

  (5)脾切除 适用于慢淋合并溶血性贫血、血小板减少脾功能亢进和疼痛性巨脾患者,尤其是经用化疗及放疗而脾脏不见缩小者,可以参考脾切除。

  (6)白细胞分离术 对少数顽固性的慢淋患者,在白细胞数显著增高时(>200×109/L),可试用白细胞分离术,使其在短时间内降低淋巴细胞数,以减轻体内白细胞及淋巴细胞负荷。亦适用于骨髓衰竭而不能耐受化疗的患者,还可以为化疗耐药及化疗导致贫血和血小板减少患者的间歇治疗。

  (7)干扰素 小剂量干扰素在体外可诱导慢淋细胞分化,可试用于慢淋。

  (8)单克隆抗体

  利妥昔单抗 是抗CD20单克隆抗体,可特异性地与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合,杀伤B细胞,从而治疗B细胞相关疾病。主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗,亦可试用于慢淋的治疗。

  3.造血干细胞移植 对顽固性慢淋可考虑作造血干细胞移植。

  【临床思路】

  慢性白血病的治疗当辨病与辨证相结合。中西医联合治疗慢性白血病确能提

  高疗效,延长生存期。临床应立足于整体,重视局部;注意标本缓急,根据白血病不同阶段,不同证候灵活进行辨证论治。

  一、慢性白血病,特别是慢粒白血病,大部分患者难免发生急变。一旦急变,治疗难度大,生存期明显缩短,预后不良。故预防其急变是延长慢性白血病患者的生存期的重要一环。欲预防慢性白血病急变、延长其生存期以至治愈慢性白血病,必须采取以下措施:

  1.早期发现、及时确诊和治疗是慢性白血病病人获得长期生存的基础。凡疑有慢性白血病迹象者要及时到医院就诊,血分析等外周血象检查可作为慢性白血病早期发现的基本手段。

  2.在慢性期阶段,给予中医辨证施治,配合清热解毒,化瘀散结之中成药(如雄黄、青黛等),配合西医治疗如酪氨酸激酶抑制剂、干扰素、化疗等,以延长生存期、提高生存质量;有条件者宜在慢性期行干细胞移植,有望长期无病生存乃至治愈。

  3.发生急变后,宜采取中西医结合治疗,扶正祛邪;西医宜予以适量的化疗,积极配合支持疗法治疗,以期带病生存为宜。

  二、慢粒患者常有肝脾肿大,甚至巨脾,并因其压迫胃、小肠等周围组织和器官,引起腹胀、纳差、梗阻等压迫症状及脾梗塞等。现代医学多采用脾区放疗、脾栓塞等治疗,但易引起感染、出血、贫血等并发症,导致病情恶化。可予以中医活血祛瘀,软坚散结之药物如大黄蟅虫丸、失笑散等,常可取得疗效。

  三、慢淋的病机为正气亏虚,邪毒入髓。故扶正祛邪应贯穿慢淋各期治疗的始终。可根据辨证,酌情选加扶正补虚药物,如大剂量补骨脂,以及人参、黄芪、白术、当归、白芍、黄精、熟地、冬虫夏草等;并用半枝莲、白花蛇舌草、青黛、山慈菇、鳖甲等祛瘀解毒化痰软坚之品,可望提高疗效。

  【预后与转归】

  目前认为,年龄<40岁,脾肿大不明显,外周血中血小板较低,原始细胞百分比不高,CR<1年以及BMT前时间短均为CML的有利因素。CML最终可合并骨髓纤维化、急性白血病及多脏器衰竭、并发感染、出血等严重并发症而死亡。

  慢淋病程长短不一,短者1~2年,长者5~10年,甚至20年。病程长短与病情缓急、全身症状、肝脾肿大、血象和骨髓象变化等有关。一般年龄偏大,预后为好;就诊前无症状期长者,生存期也长,反之预后较差。常见死亡原因为感染。慢淋急变而死亡较罕见。

  中医认为,本病与其它虚劳病类似,有着“阳虚易治,阴虚难调”的特性。故经治疗后属阴虚者若能向阳虚转化,多为顺,预后较好;阳虚者若向阴虚转化,多为逆,预后较差。

  【预防与调理】

  一、对接触放射物质及苯等化学品者,应加强劳动保护,定期检查血象。尽可能避免应用可能导致白血病的药物如细胞毒药物、氯霉素、解热镇痛药等。

  二、宜早发现、早诊断、早治疗。一旦确诊,注意保持口腔、肛周、皮肤卫生,慎起居、避风寒以防感染,适当参加体育锻炼,增强体质。

  三、本病病人应供给高热量、易消化吸收、高蛋白质的营养丰富的饮食,防止蛋白质的过量分解。

  四、加强心理辅导,教育病人对白血病要有正确的认识,树立战胜疾病的信念和恒心,保持心情愉快,并减少不良刺激和过度劳累。


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