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慢性粒细胞白血病的治疗效果好吗?

作者:佚名 日期:2017年09月01日 来源:本站原创 浏览:

核心提示:慢性粒细胞白血病的治疗效果好吗?一、概述:慢性粒细胞白血病(ChronicMyelogenousLeukemia,CML)是第一个发现的具有特定染色体异常的恶性疾病。1960年在CML患者骨髓细胞发现异常染色体―t(q34;q11),命名为Ph1染色体;Ph

  慢性粒细胞白血病的治疗效果好吗?

  一、概述:慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是第一个发现的具有特定染色体异常的恶性疾病。1960年在CML患者骨髓细胞发现异常染色体―t(q34;q11),命名为Ph1染色体; Ph1染色体可在95%CML患者中检出,9号和22号染色体长臂的易位形成一个持续异常活化的bcr/abl酪氨酸激酶,导致恶性转化。

  90年代以前CML的预后相对较差,除异基因造血干细胞移植可以成功治愈CML外,大部分患者5年生存不足20%。接受常规化疗和α干扰素治疗的患者最终多出现对治疗耐药,表现为染色体克隆演变、嗜碱细胞增多、外周血原粒和早幼粒细胞增多,3-18个月后75%的病人将发生急变,其表现类似于高危或继发性急性白血病,90%将在6个月内死亡。

  近年来随着对bcr/abl融合基因的研究,对其酪氨酸激酶的功能有了深入的了解,从而将靶向治疗的概念引入CML的治疗。第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫,酪氨酸激酶抑制剂)的开发不仅改变了疾病的预后,而且还促进了疗效监测方法的进步,在细胞遗传学基础上引入了分子生物学技术,能更好的检测微小残留疾病。

  二、流行病学:全球CML占所有成人白血病的15-20%,年发病率为1-2例/100000人口。我国80年代调查结果发病率为0.36例/100000人口。

  CML患者中位发病年龄为55-60岁,发病率随年龄增长而上升,60岁以上患者占到30%。美国癌症学会测算2005年在美国将有850人因CML死亡,占所有白血病死亡的3.7%。

  三、分子病理生理学研究:

  Ph1染色体的发现是CML细胞遗传学研究的里程碑,1982年Heisterkamp等报告在9号染色体上发现来自Abelson小鼠白血病病毒的c-abl癌基因同源序列,提示Ph1染色体不仅是CML的标志,还可能是CML发病的关键因素。近年来的研究结果证明Ph染色体包含bcr/abl融合基因,这一异常基因是由9q34上的abl原癌基因断片移至22q11上的bcr基因断端而成。正常情况下,在大多数细胞Abl基因位于细胞核,参与细胞周期的调控,抑制G1期细胞增殖、G1/S期转化、并可能通过RNA多聚酶II磷酸化增加S期基因转录。Abl基因有非受体型酪氨酸激酶编码,bcr/abl融合基因编码的BCR/ABL嵌合蛋白具有失控的酪氨酸激酶活性,它的表达导致CML细胞转化。abl基因断裂点位于5′端,最多于前两个外显子;bcr/abl mRNA无1号外显子,故bcr直接与abl外显子a2融合。22号染色体的bcr基因断裂点发生在三个区域,95%的CML和1/3的ALL发生在5.8-kb区域称主要断裂点群集区,此区有5个外显子,以往称b1-b5,现在按其在基因的真正位置命名为e12-e16,大多数断裂点发生在e13(b2)或e14(b3),形成e13a2(b2a2)或e14a2(b3a2)融合基因。2/3Ph+ALL和少数CML、AML的bcr断裂点发生在主要断裂点群集区的上游,称次要断裂点群集区,断裂发生在外显子e2′和e2之间。第三个断裂点区域在bcr基因3′端外显子e19和e20之间。bcr/abl转染的小鼠可出现红系、巨噬细胞和淋巴细胞的异常增殖,三种不同类型的bcr/abl基因转染动物均同样能导致CML样骨髓增殖综合征。

  BCR/ABL酪氨酸激酶磷酸化,生长信号主要通过Ras和PI3K途径下传,导致癌样过度增殖;Raf和JNK/SAPK也是酪氨酸信号传导途径。此外肿瘤细胞转化还需NF-κB、c-Myc、c-Jun的转录;而转化的肿瘤细胞生长增殖则需STAT5磷酸化。

  BCR/ABL嵌合蛋白的分子量依bcr基因断裂点不同而不同,大多数CML病人表达210kDa蛋白,而Ph+急性淋巴细胞白血病既可表达210kDa蛋白也可表达190kDa蛋白。P190BCR-ABL酪氨酸激酶活性较P210BCR-ABL强。另外在部分特殊亚类CML患者中还发现更大分子量的BCR/ABL嵌合蛋白P230BCR-ABL,临床表现为白细胞不增高甚至减少。

  四、临床表现:半数CML患者在发病时无症状。常见的症状包括乏力、厌食、左上腹不适、腹胀、消瘦和盗汗;虽然白细胞极度增高较少见,但一旦发生病人可能会出现高粘血症、头痛、意识恍惚、耳鸣、阴茎异常勃起等。体格检查50%以上的患者有脾肿大,部分病人可有轻度的肝肿大。

  随着疾病的进展患者可出现不明原因发热、骨痛、脾脏进行性肿大,部分病人可有白血病皮肤浸润、出血、其他部位髓外浸润等。

  实验室检查:白细胞常>10×109/L,分类以中幼粒至成熟粒细胞增多,贫血少见,部分病人可有血小板增多。骨髓可见髓系增生极度活跃,以中、晚幼粒增生为主,伴有嗜酸、嗜碱细胞比例增加。组化碱性磷酸酶积分减低甚至缺如。骨髓活检部分病人可有不同程度纤维化。95%病人能检出Ph染色体,100%病人均能查到bcr/abl融合基因。

  五、临床分期:CML临床上分慢性期、加速期、急变期三期,部分病人可无明显的加速期而直接进入急变期。随着疾病的进展,临床及实验室表现有所不同,最近WHO提出加速期的诊断标准,临床上尚未普遍采用。

  六、诊断:根据临床表现有脾大,外周血白细胞增高、有中晚幼粒细胞,骨髓髓系增生明显→极度活跃、以中晚幼粒细胞为主,细胞遗传学检查有Ph染色体或分子生物学检查发现bcr/abl融合基因,CML诊断即可确立。

  以往Ph染色体是诊断CML的金标准,但检查费时不能及时报告,且敏感性不能达到100%,有5%的CML患者用常规方法不能发现Ph染色体。近年来分子生物学方法改进使临床检验更快捷准确,多聚酶链反应(PCR)不仅可以发现bcr/abl融合基因,而且可以确定融合基因确切断裂点,荧光原位杂交(FISH)也有较高的灵敏度,可重复性强,且操作简单,当日即可报告结果。分子生物学手段现已越来越多用于临床诊断和疾病监测。

  七、预后因素评估:CML患者临床过程差异很大,有些病人单纯化疗可存活5-10年以上,而有些病人则很快发生急变。有很多临床特征与预后相关,利用这些预后指标建立了一些预后评价模型,目前常用的有Sokal评分系统和欧洲评分系统。Sokal系统是根据单纯口服羟基脲和马利兰患者临床特点建立的,分低、中、高危,低危4年生存率62%,中危43%,高危33%。干扰素的应用极大改善CML的预后,Sokal系统不能满足临床需要,因而Hasford等根据欧洲干扰素治疗CML协作组资料提出新的分期系统。

  甲磺酸伊马替尼改变了CML的治疗现状,即使干扰素治疗失败的患者接受伊马替尼治疗后,半数以上仍能获得完全细胞遗传学缓解,以上指标对预后的影响已不再显著。接受伊马替尼治疗的患者,对治疗的反应、有无克隆演变、治疗45-90天有无严重粒缺出现可能对长期生存有一定影响,现已建立伊马替尼预后评价模型,由于此药上市时间尚短,其对预后影响的显著性尚无法确定。

  八、治疗:

  (一)治疗目标与监测:CML预后近年来得到了很大改善,常规化疗患者的生存期只有35-65个月,α-干扰素的出现使得中位生存期延长到65-90个月,而获得细胞遗传学完全缓解(CCR)的病人10年生存高达78%,其中PCR持续阴性为100%,PCR一过性阴性者为76%,而PCR持续阳性仅为46%(P<0.001)。因此CML治疗目标应是细胞遗传学完全缓解甚至分子生物学完全缓解。MD Anderson 肿瘤中心资料显示获细胞遗传学完全缓解者5年生存90%,而部分缓解为88%,次要缓解仅为76%;IRIS研究在6个月达到主要细胞遗传学缓解(MCR)患者在2年半有97%持续慢性期,而6个月未达MCR患者只有89%在慢性期(P<0.001),30个月生存率分别为97%和92%(P=0.0162)。基于以上研究结果对CML治疗基本目标应在6个月达到MCR,12个月达到CCR,最好达到BCR/ABL>3log下降。

  一般初期疾病监测间隔为3个月,主要监测细胞遗传学、BCR/ABL融合基因的变化。染色体检查虽然有不足, 如必须中期分裂相、费时间、不能100%敏感、化疗后骨髓抑制使检查失败等,但由于能发现细胞遗传学克隆演变、方法标准化,目前仍是评价疗效金标准。FISH和实时定量PCR具有较高灵敏度(FISH可发现1/200-250细胞,Q-RT-PCR为1/105细胞),且可用外周血标本检测,但不能发现细胞遗传学克隆演变。染色体与分子生物学方法结合是目前的趋势。常用监测方法的优缺点比较见。

  (二)CML的传统治疗:

  1、马利兰和羟基脲:马利兰是烷化剂,而羟基脲则选择性抑制细胞DNA合成,两个

  口服化疗药过去曾是CML的主要治疗手段。50-80%患者治疗后可达到血液学缓解,但很少有病人能达到细胞遗传学缓解,并且不能延缓疾病进展。目前多用于联合方案中,不再单独作为一线治疗方案。另外由于羟基脲副作用较马利兰少,并具有生存优势,已代替马利兰成为首选。羟基脲一般每次0.5-2.0g,每日2-3次,剂量依白细胞数调整。

  2、α-干扰素:α-干扰素是第一个报告能使CML患者达到细胞遗传学缓解的药物。在德国CML研究组一项大规模随机试验中,比较了干扰素、马利兰和羟基脲疗效,结果发现干扰素组的生存期明显优于马利兰组(63.2mo. vs 45.4mo., P=0.008), 但与羟基脲相似(63.2mo. vs 56mo.,P=0.44);为了确定干扰素是否对病人有益,随后对世界范围内7个大规模随机临床试验1554例病例进行了荟萃分析(17),干扰素组生存期明显优于羟基脲(P=0.001)及马利兰组(P=0.00007)。

  干扰素的剂量各家报告不一,MD Anderson 肿瘤中心治疗CML-CP患者274例,干扰素剂量为500万单位/平方米/天,血液学缓解80%,细胞遗传学缓解58%(完全缓解26%)(18);CALGB同样采用500万U/m2/d,18%细胞遗传学完全缓解,21%细胞遗传学部分缓解(19);Schofield(20)尝试干扰素200万U/m2,每周3次,虽然血液学缓解率达70%,但细胞遗传学完全缓解仅7%,部分缓解22%。因此干扰素剂量推荐500万U/m2。

  为探讨联合化疗是否增加干扰素的疗效,德国CML-II研究对比了干扰素联合羟基脲与单纯羟基脲治疗,联合治疗组生存期明显优于单药化疗。而法国和意大利协作组(23,24)对比了干扰素联合小剂量阿糖胞苷与单纯干扰素的疗效,在法国721例初治CML患者中,接受干扰素+阿糖胞苷患者在12个月主要细胞遗传学缓解(MCR)35%,单纯干扰素组为21%(P=0.001), 中位生存分别为89个月和77个月(P=0.01); 意大利组538例病人接受干扰素+阿糖胞苷患者24个月MCR为28%,干扰素组18%(P=0.003), 但生存期无明显差别。以上结果证实干扰素联合化疗优于干扰素单药治疗,但意大利协作组生存期结果留下了疑问,是病例数或是观察时间的差别尚需进一步探索。

  欧洲干扰素治疗CML协作组(25)报告了317例CML患者,治疗目标是CCR,平均干扰素每周用量300万U~7400万U(中位3700万U),从开始干扰素治疗至达CCR中位时间19个月(17-21个月),获CCR后5年总生存86%,10年生存72%;其中Sokal低危组自获CCR后5年生存93%,10年生存89%,Sokal高危患者5年生存54%,10年则寥寥无几,几乎无人能达到10年。说明干扰素治疗主要使中、低危CML获益,高危患者虽能延长慢性期,但很少能达到10年,应考虑更强烈的治疗。为达到CCR目标,干扰素应足剂量。

  长效干扰素(PEG IFN)可每周一次,减少了普通干扰素频繁注射的不便,在PEG IFN α-26μg/kg/w)与IFN α-2b(500万U/m2/d)随机临床试验中,两者安全性及疗效均无明显差别(26)。而在PEG IFN α-2a(450μg/w)与IFN α-2a(900万U/d)的随机临床试验中,PEG IFN α-2a血液学完全缓解率明显高于IFN α-2a(69%与41%,P=0.008),MCR率PEG IFN α-2a也优于IFN α-2a(35%与18%,P=0.0162),随访两年PEG IFN α-2a组死亡10%,IFN α-2a组死亡14%。

  干扰素治疗CML主要适用于慢性期,以慢性期早期疗效最好,加速期患者虽有疗效,但多为一过性的,对于急变期患者只有20%血液学缓解,无细胞遗传学缓解。

  α干扰素的副作用最常见的是流感样症候群,经解热镇痛药对症处理后一般两周后可消失;长期用药还可出现乏力、食欲减退、脱发、体重减轻、抑郁、性欲减低、阳痿;老年人和以往有精神病史的患者还可出现注意力不集中、精神异常;少数病人还可出现免疫学异常,如抗核抗体阳性、甲状腺功能亢进或低下、自身免疫性溶血性贫血等均有报告。

  3、造血干细胞移植:异基因造血干细胞移植目前认为是唯一能治愈CML的方法,但符合条件的很少。患者需要有HLA相合的同胞供者、年龄一般小于55岁,最好在诊断CML一年内移植。慢性期患者5年生存率50-90%,加速期、急变期患者随着疾病进展而生存率降低。在一组131例接受移植CML病人,移植后3年无病生存78%,而患病一年以上移植者死亡率增加;尽管60%患者发生了广泛型cGVHD,但中位Kanofski评分95%,仅10%评分<80%。

  非亲缘造血干细胞增加了CML移植的机会,相合的非亲缘干细胞移植生存率低于相合的同胞移植。预后也与病人年龄、疾病阶段、开始移植的时间相关。

  非清髓性(包括降低强度预处理方案)造血干细胞移植通过抑制患者的免疫系统使供者干细胞植入,而不彻底清除患者的骨髓,通过移植物抗白血病效应(GVL)清除白血病细胞。长期生存率40-85%,II-IV°GVHD20-54%,非复发死亡0-35%。

  (三)CML分子靶向治疗:

  长期以来人们期望肿瘤治疗药物只针对肿瘤细胞,而对正常细胞作用很小或无作用。随着对CML研究,白血病发生的基础BCR/ABL酪氨酸激酶活性成为最具吸引力的靶点。甲磺酸伊马替尼是第一个分子靶向药,它是ATP模拟物,较ATP有更强的亲和力,竞争性与BCR/ABL酪氨酸激酶ATP结合位点结合,从而阻止ATP结合与水解,阻断BCR/ABL磷酸化使其失活,阻断BCR/ABL活化的信号传导通路下传(30)。

  在II期临床试验中,伊马替尼的剂量为400-600mg/d。在干扰素失败的慢性期、加速期、急变期患者血液学完全缓解率(HCR)分别为95%、34%、8%,主要细胞遗传学缓解(MCR)分别60%、24%、16%,完全细胞遗传学缓解(CCR)41%、17%、7%(31)。2000年7月至2001年1月进行了一项大规模临床试验(14),共1106例新诊断CML-CP患者进入干扰素和STI571国际随机对照研究(IRIS)中,患者随机接受伊马替尼400mg或干扰素加小剂量阿糖胞苷。30个月时,伊马替尼组CHR95%,MCR83%,CCR68%,而干扰素加阿糖胞苷组CHR56%,MCR16%,CCR5%;30月无进展生存(PFS)分别为88%和68%(P<0.001),总生存分别为95%和92%。42月时随访伊马替尼组CHR升至98%,91%获MCR,84%达CCR,94%仍在慢性期,仅4.5%细胞遗传学复发,2.4%血液学复发。细胞遗传学缓解(尤其是在疗程早期)是PFS延长的预后因素,同样12个月时分子生物学缓解也是预测PFS改善的指标(32)。

  为探讨提高伊马替尼剂量是否能改善CML预后,TIDEL研究(33)对比了伊马替尼600mg与IRIS研究400mg差别,MCR(94%与83%,P=0.0004)和CCR(89%与60%,P<0.0001)均有显著改善;虽然BCR/ABL>3S下降差别不大(TIDEL47%,IRIS40%),但在TIDEL研究中更多的患者达到>4S下降。MD Anderson 肿瘤中心采用伊马替尼800mg/d治疗CML慢性期,使患者更早达到分子生物学缓解,而除骨髓抑制外其他毒副作用未明显增加(34)。

  伊马替尼适应症包括:1)新诊断的CML慢性期患者;2)慢性期干扰素治疗失败的患者;3)加速期、急变期。伊马替尼的剂量推荐每天400-800mg,疗效与剂量呈正相关。

  伊马替尼的副作用包括水肿、恶心、乏力、腹泻、皮疹、肌肉震颤、呼吸困难、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血等。

  部分病人可对伊马替尼产生耐药,表现为治疗无效(原发或内源性耐药)或缓解后复发(继发性耐药),主要见于病情进展患者,加速期有24%治疗无效,51%缓解后复发;急变期患者66%无效,88%复发。对药物抵抗的机制包括BCR/ABL酪氨酸激酶功能区基因突变、BCR/ABL过度表达/扩增、克隆演变、多药耐药蛋白(MRP-1)表达等。基因突变可见于50-90%继发性伊马替尼耐药的患者,导致伊马替尼无法与酪氨酸激酶结合,从而失去疗效;目前已确定20个以上不同氨基酸改变,主要集中在ATP结合区(P-loop),其次是活化区(activation loop)和羧基端(35)。基因突变可发生在未接受伊马替尼治疗前,在一组66例以往从未接受伊马替尼治疗的CML患者中,15例(22.7%)发现基因突变,均为加速、急变期患者,慢性期未发现;经多变量回归分析,细胞遗传学克隆演变、血小板减少、以往接受6-硫鸟嘌呤治疗三项指标与基因突变发生有显著相关性,但由于例数太少,尚需大规模的观察(36)。在德国一项研究中不仅用FISH方法发现BCR/ABL在基因组水平扩增,随后的报告中还发现BCR/ABL mRNA在耐药病例中过度表达,这两种机制均能导致BCR/ABL蛋白表达增加。此外他们还发现半数以上耐药病人有附加染色体核型异常(37)。另外药理学机制也与耐药有关,MRP-1水平是伊马替尼疗效的一个独立预后指标,液相层析检查发现Pgp阳性患者细胞内伊马替尼浓度降低;AGP水平也与伊马替尼有效率有关,但目前尚无证据证实AGP-伊马替尼结合能直接导致耐药(35)。

  除伊马替尼外,还有一些新的激酶抑制剂在临床试验中。

  AMN107是一新的氨基嘧啶ATP竞争抑制物,对BCR/ABL表达细胞株的作用是伊马替尼的10-50倍。在I期临床试验中有119例伊马替尼耐药CML、Ph+ALL患者接受AMN107治疗,治疗时间1-385天(中位120);BCR/ABL突变CML患者60%获血液学缓解,41%细胞遗传学缓解;而治疗前无BCR/ABL突变者72%血液学缓解,59%细胞遗传学缓解。II期临床试验推荐剂量400mg bid(38)。

  达沙替尼(Dasatinib)是多靶点激酶抑制剂,同时作用于BCR/ABL和SRC家族激酶活性,对野生型BCR/ABL转染细胞的作用是伊马替尼的325倍。对伊马替尼耐药CML慢性期患者治疗后88%CHR,40%MCR,33%CCR;加速期50%CHR,急粒变为18%,急淋变/Ph+ALL为50%。剂量70mg(范围50-100mg)bid(39,40)。


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