慢性淋巴细胞白血病治疗研究进展

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家常见的白血病类型。近年来，新药的不断涌现极大改善了CLL的治疗效果，是每年美国血液学会(ASH)年会报道的焦点。现就2016年第58届ASH年会上关于CLL临床治疗方面的主要进展总结如下。

　　一、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗CLL的长期随访结果和联合治疗

　　ibrutinib(Ibr)是BTKi的代表，也是近年CLL治疗方面的最大进展之一，因获得美国食品药品监督管理局(FDA)"突破性"治疗地位而快速获批。前期研究显示对于初治及复发难治CLL均可获得70%左右的有效率，尤其对于17p-这一高危遗传学类型仍然有效。

　　2016年ASH年会报告了美国多个中心Ibr治疗CLL的5年随访结果，显示对于初治CLL，总反应率(ORR)达到84%，完全反应率(CRR)为29%，5年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率均为92%。对于复发难治CLL，ORR也高达86%，CRR为10%，5年PFS和OS率分别为43%、57%，明显低于初治患者。值得注意的是，对于复发难治且17p-的患者，应用Ibr单药治疗的中位PFS仅16个月，显著低于11q-的55个月，更低于没有这两类遗传学异常的患者(中位PFS尚未达到)，17p-患者的5年OS率仅32%，而11q-患者则达到61%。

　　这些结果可谓喜忧参半，对于高危的17p-患者长期疗效欠佳，需要探讨新的治疗措施。而针对老年(>65岁)初治CLL患者的Resonate-2 Ⅲ期研究则报告了中位随访28.6个月的结果，该研究比较了Ibr与苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL患者的效果，其ORR分别为86%、35%，2年PFS率则为89%、34%，Ibr优势明显。在苯丁酸氮芥组无效可转入Ibr组治疗的情况下，Ibr组尚能获得OS的优势，提示老年人CLL一线应用Ibr治疗获益更大。亚组分析还显示Ibr可以克服11q-和IGHV未突变型的不良预后，这与上述结果相符，只是本研究没有17p-患者的报告。Ibr在老年患者中的耐受性也较好，最常见的3~4级不良反应为贫血和腹泻，79%患者可持续用药。

　　Ibr与其他药物联合有可能进一步提高疗效，德国CLL研究组(GCLLSG)报告了应用BIG方案治疗CLL的Ⅱ期研究结果，该方案对于白细胞计数>25×109/L或淋巴结最大直径≥5 cm的患者，先用苯达莫司汀2个疗程降负荷治疗，之后应用CD20单抗GA101联合Ibr治疗6个疗程，然后应用Ibr联合GA101(每3个月1次)维持治疗2年或至微小残留病(MRD)转为阴性。这也体现了Hallek教授提出的以清除MRD为目标的靶向治疗理念。目前入组患者66例，58例可供评价，其中IGHV未突变者41例(70.7%)，发生TP53、NOTCH1、SF3B1突变分别为12、11和10例，而17p-、11q-分别为8、12例，可见主要是高危患者。诱导治疗结束后，ORR达100%，临床CR+CRi率也达到48.3%，且47%获得外周血MRD阴性，显示了该方案的突出疗效，长期效果尚需进一步观察。

　　值得注意的是，我国百济神州公司研制的新药BGI-3111作为新型BTKi也取得了较好的效果，单药治疗复发难治CLL获得了90%的反应率，且耐受性良好。包括笔者单位在内的国内多个中心正在进行该药的临床试验，我们期待更多的结果。

　　二、bcl-2抑制剂对高危CLL的高反应率

　　bcl-2抑制剂是近年开发的对CLL包括高危CLL有良好效果的药物。2016年ASH年会报告了应用过Ibr(A组)或idelasib(B组)的患者应用bcl-2抑制剂venetoclax (VEN)治疗的短期效果，其ORR分别达到67%(A组)和57%(B组)。联合VEN、GA101和Ibr治疗复发难治CLL的ⅠB期临床试验也在进行中。

　　三、CLL维持治疗取得重大进展，来那度胺显示优势

　　利妥昔单抗用于CLL维持治疗未能获得明确疗效，虽然GA101的应用取得了阳性结果，但CD20单抗需要静脉滴注，不甚方便。来那度胺作为具有多种作用机制的药物，对CLL治疗有效，且用药方便，毒副作用可防可控。其应用于CLL维持治疗是否有效，2016年ASH年会有两项研究证实了这一设想。

　　来自意大利的Robin Foa教授报告了复发难治CLL二线治疗后维持治疗的效果，对于达到部分缓解(PR)及以上患者，应用来那度胺或安慰剂进行随机对照双盲研究，来那度胺的用量由2.5 mg渐增至10 mg。中位随访31.5个月，中位PFS期分别是33.9个月和9.2个月，证实了该药用于复发难治CLL维持治疗的价值。当然，来那度胺组不良反应较多，常见的3~4级不良反应有中性粒细胞减少(59.9%比22.7%)、血小板减少(16.6%比6.5%)和腹泻(8.3%比0.6%)，值得注意。而另一项欧洲的CLLM1研究(Abstract 230)，主要针对一线治疗后具有以下高危因素的患者：(1)MRD水平≥10-2;(2)MRD水平≥10-4且<10-2并伴有del(17p)/p53突变或IGHV未突变型。以2∶1比例随机应用来那度胺(5~15 mg)或安慰剂维持治疗，虽然分别只入组了60例和29例患者，但是中期结果分析显示，来那度胺维持组PFS显著改善。

　　两项研究均提示至少对于复发或初治效果不理想或有高危因素的患者，应用来那度胺维持治疗可以带来显著的临床获益。当然，在Ibr进入临床后，维持治疗是否比来那度胺更有优势，我们拭目以待。

　　四、CD19-CART治疗复发难治CLL显现较好疗效

　　近年来，以CD19-CART治疗为代表的细胞免疫治疗在急性淋巴细胞白血病中取得了令人鼓舞的疗效，而对于CLL及B细胞淋巴瘤也有不少研究。有研究者报道了他们应用CD19-CART治疗18例难治CLL的结果。这些患者中位接受过5线治疗，均应用过氟达拉滨和利妥昔单抗。多数应用氟达拉滨联合环磷酰胺进行预处理。回输细胞后，17例发生细胞因子释放综合征(CRS)，其中4例出现3级神经毒性。治疗效果也是令人鼓舞的，ORR高达76%[8例PR，5例完全缓解(CR)]。在Ibr难治或不耐受的10例中，ORR为77%(7例PR，3例CR)，而VEN难治的4例中，2例获得PR。这表明即使对于Ibr耐药的CLL，CD19-CART治疗仍可获得较好疗效，当然，其长期疗效尚待证实。

　　也有研究关注了与CD19-CART疗效相关的生物标志物，发现CCL20、白细胞介素21(IL-21)、IL-22、IL-17、IL-6等STAT3信号途径相关的细胞因子水平较高时，提示CD19-CART杀瘤能力较强，而CD8+ T细胞中CD27+CD45RO-细胞比例较高与CAR-T细胞的完全持久反应有关。与T细胞终末分化和耗竭相关的标志物表达升高时，往往没有治疗反应。

　　五、传统治疗中FCR方案的地位

　　CLL治疗研究自20世纪90年代开始逐渐活跃，主要是由于以氟达拉滨为代表的核苷类似物的应用显著提高了治疗反应率，随后的研究显示其还可提高PFS甚至OS。氟达拉滨与环磷酰胺和CD20单抗联合组成的FCR方案显示了更好的效果。目前FCR方案是公认的年轻、体能状态好、无17p-患者的首选一线治疗方案。

　　苯达莫司汀的"再发现"以及与利妥昔单抗联合组成的BR方案曾使FCR方案受到挑战，为此德国CLL研究组(GCLLSG)启动了CLL10的研究。前期研究结果显示FCR组有更高的CR率(39.7%比30.8%，)和中位PFS时间(55.2个月比41.7个月)，但OS率差异无统计学意义(90.6%比92.2%)。在2016年ASH年会上，研究组报告了中位随访58.2个月的结果，显示PFS与前期(随访30个月时)相似，FCR组仍有显著优势(57.6个月比42.3个月)，并且这一优势在65岁以上和以下患者中均存在。值得注意的是，BR方案治疗>65岁以上的老年患者较≤65岁患者具有更长的PFS(48.5个月比38.2个月)，是否因为两组患者存在细胞遗传学差异尚不清楚。在OS方面，≤65岁患者FCR组稍长，而>65岁患者BR组稍长，由于复发进展患者可交叉到对方组治疗或接受新的治疗，显然对OS造成较大影响。在生命质量方面，两组没有明显差别。患者死亡原因方面，FCR组第二肿瘤更多见，而BR组则更多死于疾病进展和合并疾病。总之，研究仍认为FCR方案是年轻无17p-患者的首选方案，而BR方案可作为65岁以上患者的替代治疗。

　　六、异基因移植治疗CLL的地位

　　高危及复发难治CLL既往治疗效果差，对于年轻有供者的患者，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是可以治愈的选择，且可克服17p-等不良预后。但在新药时代，allo-HSCT是否还有地位?CLL异基因移植的长期结果如何?

　　2016年ASH年会上，欧洲骨髓移植登记处(EBMT)和德国的CLL工作组报告了他们长期随访的结果。报告显示，移植后中位随访8年，影响PFS的高危因素包括此前进行过自体移植、移植时没有获得CR或PR以及供者为HLA不全相合的无关供者。没有这些高危因素的患者移植后2年无复发死亡率为12.1%，8年PFS率为53.5%。而德国CLL3X试验10年随访结果显示，无复发死亡率为26%，复发率为57%，无事件生存(EFS)率为32%，OS率为51%。移植后12个月MRD阴性者12%复发，而阳性者80%复发。

　　他们认为，在新药时代，CLL治疗中移植地位无疑会下降或后移，但对于同时具备以下条件患者仍可考虑allo-HSCT：(1)较年轻;(2)具有高危细胞遗传学因素;(3)复发难治患者;(4)有HLA10/10全相合的供者。显然，对于CLL患者，同时符合这4项条件的必定非常少见。

　　对于新药尚未普及或上市的国家(如我国)，我们认为，移植的时机和条件显然可以适当提前或放松，如对于高危细胞遗传学的年轻患者，一线治疗进行移植是合适的选择。

　　七、结语

　　本届ASH年会虽然没有全新的药物推出，研究结果也多是预料之中的，但这些研究通过更长时间的随访观察，进一步证实了新药的价值和存在的问题，并初步探讨了新药组合的可能性和效果。在维持治疗方面，与对照组相比，口服来那度胺取得了显著疗效，可以成为高危或复发CLL维持治疗的推荐。CAR-T治疗CLL也取得了更好的结果，积累了更多的经验，在这方面，我国也有不少单位已经开展研究。虽然新药层出不穷，但仍不能完全替代传统的化疗方案如FCR方案以及allo-HSCT的治疗价值，尤其对于发展中国家及新药尚未上市的地区，短期内更是如此。