急性早幼粒细胞性白血病诱导分化治疗过程要当心

　　近年来急性早幼粒细胞性白血病的治疗和效果取得突飞猛进的可喜进步。原来死亡率极高的白血病类型变成了治疗成功率极高的“不幸中的万幸”类型。其进展归功于维甲酸和/或砷剂配合蒽环类药物。但是在实际临床工作中，很多情况下并不容乐观，诱导缓解过程中处理不当，仍然有很大的死亡风险。

　　较大规模的临床回顾性研究显示732为初治急性早幼粒细胞性白血病患者，国内外现行规范治疗的情况下，完全缓解率达91%。而9%患者死于诱导期治疗期间。死亡原因依次为出血(5%)、感染(2.3%)和分化综合症(1.4%)。这些死因的相关因素有所不同，出血与肌酐水平、外周血肿瘤细胞和DIC相关;感染的高危因素有老年、男性、起病时既有发热和感染;分化综合症同体能评分及血清白蛋白相关(de la Serna, Montesinos et al. 2008)。

　　出血和感染死亡时绝大多数白血病患者死亡的最常见原因，血液科医生已经非常熟悉。除了容易并发DIC及原发性纤维溶解并导致重要器官出血致命外，在早幼粒细胞性白血病的治疗过程中的一个非常特殊的死亡原因是分化综合症或称为维甲酸综合症。实际上在砷剂诱导治疗过程中也可诱发该并发症。

　　俗话说“是药三分毒”，尽管维甲酸功不可没，但是仍然需要熟悉并注意维甲酸相关的毒副作用。笔者将其副作用分为非特异性和肿瘤特异性两类。前者实际上是维甲酸诱导治疗的常见副作用如：假性肿瘤性脑炎、头痛、骨痛、黏膜皮肤干燥、高胆固醇血症、口唇炎等。一般情况下影响不大，只需要对症治疗就可缓解和控制。

　　在使用维甲酸及砷剂诱导治疗过程中，非常严重的而且需要密切观察和处理的肿瘤特异性副作用主要是诱导分化综合症(或称维甲酸综合症)，发生率大概在30%左右，一旦发生死亡率在30%左右。临床表现可以表现多样，有以器官浸润为主的，也有以血管渗漏为主的。肺部浸润往往是分化综合症损伤最严重的器官。在维甲酸诱导过程中，大量由于基因异常分化停滞的早幼粒细胞在维甲酸的作用下开始分化，细胞分化必然是一个复杂的过程，在此过程中，细胞粘附功能、吞噬功能及渗透功能增强，细胞因子产生的能力也增强，这样循环中逐渐分化的白血病细胞获得很强的组织穿透能力。部分肿瘤细胞的肺部浸润引起肺组织炎性改变，反过来进一步增强细胞的渗透能力使得更多的肿瘤细胞得以浸润最终引起无法控制的肺部超炎症反应，并可能对激素治疗无效(Luesink and Jansen) 。绝大部分分化综合症发生在用药早期，中位时间是用药的12天(3-23天，也有研究最长达46天)。笔者曾遇到一位患者在使用维甲酸后第3天出现高热、咳嗽、咳血、呼吸苦难，肺部CT显示右下肺炎性改变并有双侧胸腔积液压缩肺组织，尚有心包积液，提示肺及胸膜和心包均有受累。维甲酸减量并加用激素及去甲氧柔红霉素后呼吸困难逐渐好转，咳血及咳嗽逐渐缓解。考虑为早期分化综合症表现。后蒽环类药物骨髓抑制期过后白细胞再次升高的同时也出现咳血，但是肺部CT提示肺内病变吸收胸水减少，考虑可能同白血病细胞数量减少分化综合症轻微有关。有文献报告分化综合症也可发生在治疗后期(Yoshida, Matsumura et al.)，同样笔者也遇到曾有一位患者在使用维甲酸及去甲氧柔红霉素3周后，血象开始恢复过程中发生大咳血死亡，虽然不能完全排除肺部感染尤其真菌感染，该患者出现咳血后加用伏立康唑针抗真菌治疗无效。故晚期分化综合症也需要考虑。之所以文献报告较少笔者认为可能由于对该并发症注意不够，存在漏诊。提醒大家在治疗过程中尚需要密切观察并适时总结经验。

　　对该综合症的诊断尚无统一标准，一般认为如果出现下表中3种以上的表现可以考虑诊断。

　　在此，笔者查阅维甲酸诱导治疗急性早幼粒细胞性白血病过程中发生严重不良反应的文献报告列举如下以供参考：全心炎：(Isik, Cetin et al.);肺水肿：(Isik, Cetin et al.);肺浸润：(Luesink and Jansen);腹水：(Suzukawa, Nakazora et al.)等。

　　发生分化综合症的危险因素：据研究身体质量指数(BMI 3.0)、年龄(40岁)、起病白细胞计数(5 or 20*10^9/L)和肌酐(1.4mg/dl)和其发生率有关。其中身体质量指数和起病时白细胞计数关系较大(Jeddi, Ghedira et al.)。

　　治疗尚无统一意见，一般认为激素的常规预防性使用不能减少其发生，但是可能减少严重致死性分化综合症的发生率。严重病例需要辅助呼吸。笔者认为除了停用药物外，及时加用细胞毒性药物可能有助于防止进展为致命性分化综合症的发生。