大多数接受标准强化治疗的老年急性髓系白血病(AML)患者能够获得形态学缓解，但由于骨髓中残留白血病细胞，大约80%的患者会出现复发。与传统缓解标准(形态学原始细胞<5%)相比，接受强化治疗的患者在完全缓解(CR)的同时获得更深层次的可测残留病灶(MRD)阴性反应，是一个更好预后(包括总生存期[OS]和无复发生存[RFS])的预测指标。一项回顾性研究报告显示，在年龄>60岁并接受去甲基化药物治疗的患者中，获得MRD阴性(<10-3)反应的患者的累积复发率较低，但研究未能确定MRD与OS或RFS的相关性。

III期VIALE-A研究将维奈克拉联合阿扎胞苷确立为不适合强化化疗老年AML患者的新标准治疗方案，研究结果表明，维奈克拉联合阿扎胞苷可以显著改善这部分患者的OS和复合完全缓解(CRc;完全缓解[CR] + 完全缓解伴血液学不完全恢复[CRi])率，与阿扎胞苷单药相比，维奈克拉联合阿扎胞苷组CRc+MRD阴性率更高(23.4% vs 7.6%，P<0.001)。该研究结果说明，在接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的患者中，MRD阴性反应是有价值的，值得进一步研究以了解MRD对OS的预后影响，并确定其在临床管理中的作用。

然而，目前关于MRD监测在接受减低强度治疗AML患者中的临床应用价值的研究证据有限。因此，研究者对VIALE-A研究中接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗后获得CRc，并且可通过多色流式细胞术(MFC)评估MRD反应的AML患者进行分析，以确定MRD与预后的相关性。

研究方法

在正在进行的随机III期VIALE-A研究(NCT02993523)中，接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的AML患者被纳入本分析。研究纳入了年龄≥18岁，由于年龄≥75岁或有合并症而不适合标准诱导化疗的AML患者。疗效根据CRc的缓解持续时间(DoR)、无事件生存期(EFS)和OS进行评价。

研究结果

在190例CRc患者中，有164例(86%)可进行MRD评估(图1)，其中67例(41%)MRD阴性(<10-3)，97例(59%)MRD阳性(≥10-3)。

图1 患者的情况

在有分子突变的患者中，FLT3突变患者的CRc+MRD阴性率为50%(10/20)，IDH1/2突变患者为49%(21/43)，TP53突变患者为30%(6/20)，而NPM1突变患者为88%(15/17)。总体而言，各组的基线特征相似。MRD阴性患者的NPM1突变率明显高于MRD阳性患者(36% vs 3%)。

获得CRc并可评估MRD的患者在基线后的MRD评估中位次数为3.0(范围：1.0-8.0)。第1周期结束时有17例(25%)患者获得CRc+MRD阴性反应，第4周期结束时有18例(27%)患者，第7周期结束时有18例(27%)患者，第7周期后有14例(21%)患者(如图2)。

图2 按治疗周期计算的MRD累积发生率

在MRD阴性患者中，CRc的中位DoR没有达到，CRc+MRD阴性的12个月估计DoR为81.2%(95%CI，69.3-88.9)。MRD阳性CRc患者的中位DoR为9.7个月(95%CI，8.0-15.8)(图3)。按年龄(≥75岁 vs <75岁)、AML亚型(新发 vs 继发)和细胞遗传风险(高危 vs 中危)进行的亚组分析显示，在所有亚组中，MRD阴性患者的CRc中位DoR均长于MRD阳性患者。

图3

在MRD阴性患者中，中位EFS没有达到，估计12个月EFS率为83.2%(95%CI，71.6-90.3)。在MRD阳性患者中，中位EFS为10.6个月(95%CI，9.0-13.9)(图4)。在第一周期结束时和第一周期之后达到CRc+MRD阴性的患者，EFS相似。

图4

在CRc+MRD阴性患者中，中位OS没有达到，估计12个月OS率为94.0%(95%CI，84.7-97.7)。在MRD阳性患者中，中位OS为18.7个月(95%CI，12.9至未达到)(图5)。多变量Cox回归分析的结果显示，随着CRc+MRD阴性的实现，死亡率明显降低(HR=0.285;95%CI，0.159-0.510;P <0 .001)。

图5

两组中≥15%的患者发生的常见“治疗期”出现的≥3级不良事件有发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、肺炎和白细胞减少症。与MRD阴性CRc患者相比，MRD阳性CRc患者≥3级中性粒细胞减少症(54% vs 37%)和发热性中性粒细胞减少症(54% vs 41%)的发生率更高。

研究结论

对于不适合强化治疗的AML患者来说，维奈克拉联合阿扎胞苷已成为新的标准治疗方案。与MRD 阳性患者相比，获得CRc+MRD阴性的患者具有更长的DoR、EFS和OS。这项研究表明，在低强度治疗的情况下，MRD监测作为OS的预测具有非常重要的作用，值得进一步研究以确定其在AML患者管理中的应用价值。

未来对MRD阴性亚组减低强度/中止治疗的研究可能会巩固MRD监测在不适合强化化疗亚组中的临床效用，并希望识别出一个能够长期EFS获益的亚组。同样地，因为大部分接受阿扎胞苷和维奈克拉治疗的患者尽管达到了CRc，但仍然是MRD阳性的，所以在MRD阳性亚组中，未来研究在该方案中加入新的药物，并以实现MRD阴性为终点，将具有很大的意义。