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Ublituximab和Umbralisib(U2)联合治疗慢性淋巴细胞白血病的探索

佚名 - 2021年12月22日 浏览:

2021年第63届ASH年会已于12月11日-14日在线下和线上同时举行,聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。本次ASH年会中公布了多项关于慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗的研究,有2篇Umbralisib(一种选择性PI3Kδ和CK1ε抑制

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2021年第63届ASH年会已于12月11日-14日在线下和线上同时举行,聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。本次ASH年会中公布了多项关于慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗的研究,有2篇Umbralisib(一种选择性PI3Kδ和CK1ε抑制剂)和Ublituximab(一种新型抗CD20单抗)(U2)联合治疗的研究分别入选Oral和Poster部分,小编将其主要内容整理如下,供广大读者参考。

摘要号:395

题目:Ublituximab和Umbralisib(U2)与伊布替尼联合应用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的2期研究:微小残留病(MRD)驱动的限时方法

研究者探索了在伊布替尼单药治疗初期后可检测到MRD的CLL患者中,添加U2治疗的安全性和疗效。这一策略的目标是诱导不可检测的MRD(uMRD),最大限度地降低发生BTKi耐药突变的风险,停止所有靶向CLL治疗,并在从联合治疗受益的CLL患者中实现持久的无治疗观察(TFO)。

研究方法

这是一项II期、多中心、开放标签的临床试验(NCT04016805)。入组条件为在任何方案中持续接受伊布替尼治疗至少6个月,并且通过MRD测定(流式细胞术,uMRD的cutoff值为10-4)在外周血中可检测到残留CLL。

在伊布替尼治疗中加入Umbralisib(800mg/天)和Ublituximab(静脉注射900mg,第1周期的第1/2天[分别150/750mg]、8、15天,第2-6周期的第1天,第6周期后每3个周期的第1天),从第3周期第1天开始连续监测患者的MRD。一旦实现uMRD并在4周后确认,患者就进入TFO期。未获得uMRD的患者继续进行长达24个周期的治疗,随后进入TFO期。这项研究的主要目标是实现uMRD的比例,预先指定的MRD转化率为25%。次要终点包括停药后安全性和临床受益的持久性。

研究结果

在这项研究中,26例患者在伊布替尼治疗中加入了U2。中位年龄为63岁(范围:48-81岁),77%为男性。疾病特征:del(17p)占8%,del(11q)占12%,未突变的IGHV占31%。在加入U2之前,伊布替尼治疗的中位持续时间为22个月(范围:7-66个月)。下图描述了在参加这项研究之前服用伊布的时间、三联疗法的治疗持续时间、uMRD的实现情况和TFO。

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24例患者进行了MRD评估,71%(17/24)的患者至少在一次评估中达到uMRD。至首次uMRD的中位时间为5个月(范围:2-12)。共有16例患者(67%)进入TFO;15例患者连续2次评估为uMRD,1例患者完成了24个周期治疗。至数据截止时,TFO中位数为242天(范围:5-538天),表现出持久性。73%的患者最后一次随访时仍为uMRD。根据iwCLL标准,没有患者进展或需要再次治疗。

U2联合伊布替尼治疗的耐受性良好。3/4级不良事件包括:ALT/AST升高(4%)、腹泻(4%)和高血压(8%)。2例患者因皮疹停止所有治疗,在治疗中断时均为uMRD且持续为uMRD。1例患者因COVID-19并发症而死亡。

研究结论

本研究为首次BTKi、PI3Ki和抗CD20单克隆抗体联合应用的MRD驱动的治疗方式。这种新的药物联合疗法耐受性和疗效较好,71%的可评估患者实现了uMRD。对于持续服用伊布替尼的患者来说,这种“附加”疗法可实现深度缓解,从而允许进行个体化的限时治疗和持续的无治疗观察。

摘要号:1549

题目:选择性BTK抑制剂TG-1701单药及联合Ublituximab和Umbralisib(U2)治疗B细胞恶性肿瘤

TG-1701是一种不可逆的、选择性的新型BTK抑制剂,每日给药一次(QD)。BTKi以及U2组合在CLL的治疗中卓有成效,研究者设想U2与TG-1701联合双重阻断B细胞受体(BCR)通路可以给患者带来更大的获益。

研究方法

本Ⅰ期试验主要纳入CLL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。在证实了TG-1701单药治疗的安全性后,进行了TG-1701联合U2的平行剂量试验。还扩展进行了TG-1701单药治疗和TG-1701联合U2的不同剂量的研究。所有患者均接受治疗,直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出治疗。对所有接受治疗的患者进行安全性评估,并对所有接受治疗后至少进行1次基线后评估的患者进行有效性评估。在此,研究者报道了TG-1701+U2剂量递增和TG-1701单药治疗CLL扩展队列的数据。

研究结果

截至2021年7月,142例患者接受了TG-1701的治疗,其中36例纳入了TG-1701+U2组。所有接受治疗的患者既往治疗的中位数为1(范围:0-10),所有患者均未接受过BTKi治疗。

在36例接受U2+TG-1701治疗的患者中,19例可进行有效性和安全性评估(另外17例评估为时过早)。中位年龄为69岁(47-81岁),56%为男性。TG-1701+U2在4种不同剂量水平均有良好的耐受性,无剂量限制性毒性。

TG-1701+U2最常见的(>30%)任何级别的“治疗期”不良事件(TEAE)是腹泻(53%)、瘀斑(42%),恶心(37%),高血压、ALT/AST升高和疲劳(各32%)。发生率>15%的3/4级AE仅限于ALT/AST升高(21%)。1例患者因AE而减少剂量,4例患者因AE至少停止使用1种药物,其中2例停用Umbralisib,1例停用Umbralisib和TG-1701,1例停用所有3种药物。在数据截止时,19例可评估患者的总缓解率(ORR)为84%(4例CR和12例PR),其余患者等待基线后评估。

在单药治疗CLL特异性队列中(200mgQD,n=20;300mgQD,n=20),40例患者可评价安全性,39例患者可评价有效性(1例患者在首次反应评估前因COVID而退出)。中位年龄为71岁(范围:49-86),43%为男性。最常见的TEAE为ALT/AST升高(所有等级:18%;≥3级:3%),其次为腹泻(所有等级:15%;≥3:无)和中性粒细胞减少症(所有等级:13%;≥3级:13%)。在中位随访12.8个月(范围:2.5-20.8)时,CLL队列中没有出现房颤、大出血或室性快速性心律失常的病例。1例(3%)患者发生导致TG-1701剂量减少的TEAE。200mg或300mgCLL队列中没有患者因AE停药。在基线时有贫血和血小板减少症的患者中,可以观察到血液学指标的持续改善。39例患者的ORR为97%(均为PR/PR-L)。69%(35例淋巴细胞增多患者中有24例)的患者淋巴细胞增多至恢复正常值或<50%的基线。在所有亚组中均观察到一致的反应率,包括以下高风险基因组特征:del(17p)/TP53突变、IGHV未突变和复杂核型(定义为细胞遗传学异常≥3)。任一队列中位缓解持续时间均未达到。CLL患者肿瘤负荷相对于基线的最佳变化如下图所示。

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研究结论

TG-1701单药治疗CLL患者表现出一定的安全性和有效性,另外,与U2联合治疗也显示出有较高的活性和可控的耐受性。

参考来源:

1.LindseyE.Roeker, et al.2021ASH.Abstract#395.

2.ChanYoonCheah, et al.2021ASH.Abstract#1549.


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