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2023年复发性儿童急性髓系白血病的最新进展

佚名 - 2024年01月07日 浏览:

在过去的20年中,新诊断儿童和青少年/年轻成人急性髓系白血病(AML)患者的预后得到了改善,目前总生存(OS)率现在接近65-70%。尽管二代测序、流式细胞术和微小残留病(MRD)检测改善了新诊断儿童和青少年/年轻成人AML患者的

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在过去的20年中,新诊断儿童和青少年/年轻成人急性髓系白血病(AML)患者的预后得到了改善,目前总生存(OS)率现在接近65-70%。尽管二代测序、流式细胞术和微小残留病(MRD)检测改善了新诊断儿童和青少年/年轻成人AML患者的无事件生存率(EFS),但仍有30-40%的患者最终会发生复发。在儿科肿瘤协会中,对于首次复发患者的管理方式存在差异,目前尚无普遍认可的护理标准。据报道,各种AML挽救治疗方案的第二次完全缓解(CR2)率为23%-81%,5年OS率为21%-42%。

在儿童AML领域,具有生物学意义的新药在不同国家和大洲之间的可及性存在不平等问题,这进一步影响了对复发患者研究有前景的方法和在全球范围内进行更规范治疗的能力。由于儿童AML患者数量相对较少,复发试验中常常将这些患者人群合并在一起,导致了上述CR率、EFS和OS缓解指标的异质性。尽管面临这些挑战,但在过去的十年中,在了解和治疗复发性儿童AML方面取得了重大成就。髓系动态第三期为大家带来复发性儿童和青少年/年轻成人AML的预后因素和再诱导方案的最新进展。

本期要点:

➤尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性,但一些一致的预测因素已被确定

➤初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。治疗缓解也可预测复发患者的生存

➤选择再诱导方案时需要考虑多个因素,包括至复发时间和对初始诱导治疗的缓解情况

➤针对儿童AML的新药和免疫疗法正在研究中,包括靶向特定突变和细胞表面抗原的药物和细胞疗法

复发性儿童AML患者治疗缓解的预测因素

尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性,但已确定了一些一致的预测因素。在过去的20年中,几项联合治疗研究已证明可改善首次复发儿童患者的生存率,通常这些研究未引入新药。这一改善得益于支持性治疗的不断改进,以及造血干细胞移植(HSCT)的使用率增加。在儿童肿瘤协作组(COG)队列中,2007-2009年复发性儿童AML患者的5年OS率为29%,而2013-2017年期间达到40%。BFM研究还报告称,在接受优化的挽救性化疗和HSCT治疗的复发性儿童AML患者中,5年OS从2009-2013年期间的39%改善至2013-2017年期间的49%。

初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中具有预后意义的变量,如年龄和白细胞计数,尚未证明可预测儿童AML的临床结局。在成人研究中,完全血液学恢复(完全缓解[CR])的AML患者的结局优于CR伴血小板计数不完全恢复(CRp)或CR伴血液学不完全恢复(CRi)的患者。在儿童患者研究中,CRp/CRi的不良预后结局尚未得到证实,因为达到CRi/CRp的复发性儿童AML患者的预后与达到CR的儿童患者一样好。在某些情况下,计数恢复可能是残留病变的替代指标,而不是对正常祖细胞的毒性。达到CRp/CRi的成人患者与儿童患者预后的差异也可能与AML生物学的基本差异有关,成人患者骨髓增生异常更为突出。

在AML初次诊断时,治疗缓解也可预测复发患者的生存。缓解的预测因素是AML最初缓解的持续时间和至复发的时间。达到CR1后,1年内复发与较差的长期生存率相关。然而,即使在早期复发的患者中,再次诱导后也能够达到CR2,这有助于获得较好的结局,最近的BFM研究表明,缓解者的4年OS率为41%,而未缓解者为8%。

与AML首次复发后的儿童生存率相比,第二次复发后的生存率并未随着时间的推移而改善,5年OS稳定在约15%。强化再诱导方案通常没有改善患者结局,这凸显了研究新型靶向药物的必要性。令人鼓舞的是,如果能够在第二次复发后达到第3次完全缓解(CR3),使用HSCT可以改善患者的生存。与白血病相关的高危遗传改变,特别是FLT3-ITD(单独或与WT1共突变)也与第二次复发患者的较差结局相关。其他变量,包括年龄、既往接受过HSCT、初诊时的白细胞计数和初诊时的治疗缓解不佳,均未被证明与第二次复发时的预后相关。

复发性儿童AML患者的当前治疗方法

在大多数情况下,首次复发的儿童AML患者的生存率得到改善。因此,需要在进行HSCT巩固治疗的同时,需要积极的再诱导尝试。已经证明了多种有效的再诱导方案。选择再诱导方案时需要考虑多个因素,包括至复发时间、对初始诱导治疗的缓解情况、蒽环类药物的累积化疗剂量、是否使用化疗药物,以及是否存在可能适合靶向治疗的特定突变。最新数据显示,单倍体相合移植后使用环磷酰胺的结果与使用相合同胞供者获得的结果相似。虽然缓解标准、纳入标准和研究设计不同,无法直接比较合作组试验,但仍然需要仔细考虑各种循证挽救方案的数据(表1)。

表1

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理想情况下,所有患者都应被纳入临床试验,并且针对复发/难治性(R/R)儿童AML患者开展的几项精准医学疗法的早期研究现已上市或即将开放(表2)。然而,如果这些选项不可行或不有临床意义,图1建议了一种实用的挽救疗法。

表2

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图1

唐氏综合征复发性髓系白血病儿童患者的特殊注意事项

复发的21-三体(唐氏综合征)相关儿童AML患者是另一个需要特别关注的高危亚组。虽然大多数儿童唐氏综合征髓系白血病(ML-DS)的预后良好,但部分R/R儿童患者的预后非常差,即使采用巩固性HSCT,3年OS率仍为17-26%。ML-DS儿童患者的初始治疗失败通常是由于疾病进展,而非过度毒性。在最近的COG AAML1531期试验中,研究者分别根据诱导治疗后MRD的阴性或阳性将患者分层为标危或高危,并尝试通过减少蒽环类药物来降低标危ML-DS儿童患者的治疗强度,以减少心脏毒性。然而,一项中期研究分析表明,在复发率高于之前COG AAML0431试验的这一人群中,减少蒽环类药物剂量是无效的。值得注意的是,对于最初诊断为标危ML-DS但随后复发的儿童患者,挽救效果非常差,1年OS率为16.7%,这表明对这些患者采取适当的预先强化治疗对于预防复发至关重要。为ML-DS儿童患者成功应用靶向性更高、毒性更低的药物仍然是一个重要的治疗目标。

儿童R/R AML具有前景的新药物

在历史上,儿童AML的治疗与成人AML的治疗相似,在复发成人AML中显示出活性的新药已被用于复发性儿童患者。虽然这种方法取得了一些成功,但因为儿童AML与成人AML在基本生物学上存在差异,许多药物在儿童中的应用效果不佳。例如,RAS通路突变在儿童AML患者中常见,但在成人中不常见。同样,表观遗传修饰基因DNMT3A、IDH1和IDH2的突变在成人AML中常见,但在儿童患者中罕见。此外,特定的突变可能存在于亚克隆水平,但如果这些突变不是主要的致癌驱动因素,靶向这些突变可能无法完全根除疾病。

考虑到R/R儿童AML的不良临床结果,对于再次诱导后仍存在持续残留病变的患者,尤其是在再次诱导中包含蒽环类药物的情况下,可以考虑进行新药的早期临床试验。其他替代策略包括基于维奈克拉的治疗方案和免疫治疗方法,如抗体-药物偶联物、双特异性抗体和细胞疗法。对于具有特别高危AML相关遗传学的患者(包括CBFA2T3::GLIS2融合、NUP98重排和一些KMT2A重排),鉴于已知其挽救率非常低,在首次复发时,如果可行,也可考虑进行实验性治疗。高危AML的一些“特优”亚型仅发生在年龄较小的儿童中,可能适用于新的靶向疗法,包括对KMT2A重排和NUP98重排的AML的Menin抑制,以及对CBFA2T3::GLIS2急性巨核细胞白血病的抗CD56和FOL1R免疫疗法(图2)。

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图2

01 表观修饰剂

低甲基化药物,如阿扎胞苷和地西他滨,在成人AML中已显示出活性,最初,这些药物被用于不适合强化化疗的老年患者。另一类表观遗传药物是组蛋白去乙酰化酶(HADC)抑制剂,如pabinostat和vorinostat。这些药物可重塑染色质和改变基因表达,从而导致AML细胞分化和凋亡。

02 小分子抑制剂

除了FLT3和BCL-2抑制剂之外,在儿童AML中,一些新靶点和相关小分子抑制剂也特别值得关注。

靶向Menin抑制剂在KMT2A重排的AML和ALL的临床前模型,以及在NPM1突变和NUP98重排的AML中显示出显著的活性,如Revumenib(SNDX-5613)和ziftomenib(KO-539)。

选择性核输出抑制剂,尤其是XPO1抑制剂,包括selinexor和eltanexor,已在成人和儿童复发/难治性AML中显示出临床疗效。

此外,还有一项儿童患者I期试验正在研究ALRN-6294(一种MDM2和MDMX蛋白的靶向抑制剂)在复发/难治性TP53野生型实体瘤、淋巴瘤或AML (NCT03654716)儿童中的安全性和耐受性,该试验基于有希望的成人AML临床前和早期临床数据。

03 抗体和细胞免疫疗法

针对细胞表面抗原的免疫疗法的成功开发对复发/难治性儿童AML特别有意义。对来自COG AAML0531 III期临床试验的AML样本所做的分析表明,CD33蛋白表达最高的儿童的EFS和OS较低。AAML0531研究还证明了靶向CD33抗体-药物偶联物GO与多药化疗相结合的安全性,并改善了特定高危亚组的无病生存期。最近启动的国际儿童首发COG ADVL2111 I期试验也在研究CD33xCD3双特异性抗体在第二种或更高级别复发性/难治性儿童AML患者中的安全性和耐受性(NCT05077423)。

CD123是儿童AML中另一个特别值得关注的细胞表面抗原,因为最近类似的研究表明,在表达最高的患者中,EFS和OS较低,而复发风险增加。儿童AML中关注的其他抗原靶点包括mesothelin、CLEC12A(CLL-1,CD371)、FLT3、FOL1R和选择素配体。针对这些靶点的抗体或细胞免疫疗法正在计划开展早期儿童患者研究。

最后,细胞因子诱导的记忆样自然杀伤(NK)细胞在复发/难治性AML成人和儿童患者中具有显著的抗白血病活性,其他试验正在进行中(NCT03068819,NCT04024761)。CAR-T细胞在复发/难治性AML患者中抗NKG2D/NKG2D配体和CAR-NK细胞在复发/难治性AML患者中的其他潜力正在探索中。关于HA-1 T细胞受体T细胞治疗儿童复发/难治性AML的研究也正在进行中(NCT03326921)。

小编点评:

目前,不到一半的儿童复发AML患者能够幸存下来。虽然在过去几年中取得了一些进展,但这主要是由于支持性治疗的改善,而非开发出更有效的治疗方法。历史上,只有不到20%的复发AML儿童患者接受过临床试验治疗。因此,对于最佳的挽救方案仍然有很大的限制。

为了更好地理解儿童和青少年/年轻成人AML的复杂性和异质性,并阐明新确定的高危亚组的临床结果,研究者仍需要进一步研究基因和生物学特征。随着儿童AML复发/难治领域新疗法的不断发展,还需要进一步的工作来确定预测治疗缓解和失败的生物标志物,并确定哪些药物应优先用于未来新诊断的患者的前线研究。虽然面临着许多挑战,但儿童AML治疗的未来充满希望。




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关键词:
复发,发性,儿童,急性,急性髓系白血病
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