老年急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的整体预后较差，5年总生存率（OS）低于30%。老年ALL患者通常伴有不良细胞遗传学特征，由于多数患者存在严重的合并症，通常不能耐受强化诱导-巩固化疗。尽管相当比例的患者可能达到完全缓解（CR），但CR持续时间短暂，大多数患者会出现复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是预防疾病复发的有效途径，然而，在老年患者中，必须降低预处理的强度，这可能对结局产生负面影响。大多数欧洲研究组建议allo-HSCT也可作为老年ALL患者的一种治疗选择。适应症通常仅限于具有高危细胞遗传学风险特征的患者，尤其是微小残留病（MRD）水平反应不佳的患者。根据欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）的回顾性分析，＞60岁ALL患者接受allo-HSCT的3年无白血病生存（LFS）率为35%。到目前为止，尚未确定该人群的最佳减低强度预处理（RIC）方案。

自体造血干细胞移植（ASCT）在ALL患者中的作用尚不明确。对于费城染色体（Ph）阳性ALL的年轻患者，可能是由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，随着时间的推移，ASCT使得该类患者的预后得到改善。回顾性研究结果显示，在达到分子遗传学CR的Ph阳性ALL患者中进行移植，ASCT和清髓性allo-HSCT治疗的疗效无差异。在欧洲，尽管缺乏支持该策略的证据，但一些研究组也接受ASCT作为MRD处于低水平或阴性的Ph阴性ALL“老年”个体的治疗选择。基于上述背景，有研究者开展了一项回顾性研究，旨在比较减低强度预处理allo-HSCT（RIC-allo-HSCT）和ASCT在≥55岁ALL患者中的临床结局。

研究方法

该研究是一项回顾性、多中心分析；由EBMT的急性白血病工作组（ALWP）登记处提供患者信息。入选标准如下：（1）2000年1月至2018年12月在首次完全缓解（CR1）中接受首次allo-HSCT或ASCT的Ph阴性或Ph阳性ALL患者；（2）年龄≥55岁；（3）allo-HSCT：同胞全相合（MSD）或无关全相合（MUD）移植（HLA相容性定义为10/10或8/8位点）；（4）使用外周血或骨髓作为干细胞来源；（5）allo-HSCT：降低强度或非清髓性预处理。主要研究终点为LFS。次要终点为OS、复发发生率（RI）、非复发死亡率（NRM）。

研究结果

患者、供体和HSCT流程

分析中纳入了接受RIC-allo-HSCT（n=418）或ASCT（n=142）治疗的560例患者的所有数据。在RIC-allo-HSCT受者中，MSD和MUD的使用比例相等。进行allo-HSCT和ASCT患者的中位年龄分别为61岁和60岁；在两组中，大多数患者被诊断为Ph阳性ALL，然而，该亚型中使用ASCT更常见（71% vs. 63%，p=0.02）；接受ASCT和RIC-allo-HSCT患者中移植前MRD阴性患者比例分别为79%和65%（p=0.002）。大多数Ph阳性患者在移植前接受TKI治疗。白消安联合氟达拉滨或美法仑联合氟达拉滨是最常用的RIC方案，而全身照射（TBI）总剂量8-14Gy联合环磷酰胺是最常用的ASCT预处理方案。患者、供体和HSCT流程的详细特征列于表1。

表1：患者、供体和HSCT流程特征

ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的单因素分析结果

allo-HSCT和ASCT组患者出现移植物衰竭的比例分别为0.7%和4.4%（p=0.01）。ASCT后中性粒细胞植入时间显著快于RIC-allo-HSCT，分别为12天和16天（p＜0.001）。在接受RIC-allo-HSCT治疗的患者中，2-4级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率为19%，3或4级aGVHD的发生率为11%。2年时慢性GVHD（cGVHD）的发生率为34%。

allo-HSCT和ASCT组患者中位随访时间分别为56个月和60个月；两个研究组之间5年时的RI无显著差异，分别为41%和51%（p=0.22）；而RIC-allo-HSCT的NRM累积发生率显著增加，分别为24.5% vs. 10%（p=0.001）。两组患者的移植后LFS率分别为34%和38.5%（p=0.11），而OS率分别为42%和45%（p=0.23）。

在RIC-allo-HSCT和ASCT组中，本病复发是最常见的死亡原因，分别为46%和70%）。在RIC-allo-HSCT受者中，其他死亡原因主要为感染（20%）和GVHD（16%）。

ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的比较以及移植时MRD状态的比较见表2和图1。RIC-allo-HSCT的NRM增加，尤其是MRD阴性患者的MUD-HSCT（p=0.001）。同时根据疾病亚型对亚组进行单因素分析，结果显示，在Ph阳性B-ALL患者中，接受allo-HSCT与ASCT相比，NRM发生率增加（p=0.004）；而在Ph阴性B-ALL和T-ALL患者中，差异无统计学意义。

表2：ALL患者ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的单变量分析结果

图1：整个研究人群中ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的比较：a复发发生率、b NRM、c RFS、d OS

 影响患者结局因素的多变量分析

多变量模型包括供体类型、受体年龄、ALL类型、移植时MRD状态、受体性别、从诊断至HSCT的时间间隔和接受HSCT年份（表3）。未发现供体类型与RI之间存在显著相关性。相反，与接受ASCT的患者相比，接受MUD-HSCT（p<0.0001）和MSD-HSCT（p=0.02）的NRM风险均增加。且接受MUD-HSCT的患者，LFS较差（p=0.01）和OS较差（p=0.008）。

表3：移植类型对患者结局影响的多变量分析

研究者对Ph阳性B-ALL和Ph阴性B-ALL患者进行了单独的多变量分析。在Ph阳性B-ALL中，接受MSD-HSCT和MUD-HSCT与ASCT患者相比，NRM风险增加。另外，接受MUD-HSCT的患者还具有较差的LFS（p=0.02）和较差的OS（p=0.02）。

研究结论

该研究结果提示，对于年龄＞55岁的CR1 ALL患者，ASCT可被认为是RIC-allo-HSCT的移植替代方案；但还需要在前瞻性临床试验中进行验证。