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老年急性髓系白血病的相关治疗进展

作者:佚名 日期:2020年09月20日 来源:互联网 浏览:

核心提示:急性髓系白血病(AML)是常见的血液系统恶性肿瘤。随着人口寿命的延长,AML在老年人中的发病率日益增高,约75%AML患者发病年龄为55~65岁,中位发病年龄约为68岁。然而由于老年AML患者多存在着不良的细胞遗传学异常,药物蛋

急性髓系白血病(AML)是常见的血液系统恶性肿瘤。随着人口寿命的延长,AML在老年人中的发病率日益增高,约75%AML患者发病年龄为55~65岁,中位发病年龄约为68岁[1]。然而由于老年AML患者多存在着不良的细胞遗传学异常,药物蛋白活性降低,先前血液疾病病史及合并多种器官功能衰退等原因,与年轻AML患者相比,老年患者的预后往往要差得多,65-75岁患者的5年总生存(OS)率不到25%,70岁以上患者的5年OS率<10%,而≤50岁患者的5年OS率约为50%[2]。

老年AML患者在选择化疗药物和疗程时,仍面临很大的风险和挑战。随着医疗技术水平的提高和二代基因测序技术的发展,越来越多的新药和新疗法逐渐应用于老年AML的治疗当中,其治疗领域发生了迅速且重大的变化。本文将围绕老年AML患者的特点及近年来相关的治疗新进展展开概述。

关键词:老年人,急性白血病,治疗进展,去甲基化药物,新型靶向药物

AML是一组起源于髓系造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,因白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻、细胞发育停滞于较早的阶段,主要见于老年人。由于不良基因突变频率的增加,治疗抵抗增强及各种器官系统的合并症等原因,老年AML患者通常对诱导化疗的反应比较差。白血病死亡率在75-84岁的人群中最高[3]。

近40年来,随着分子技术的深入发展,越来越多的新型靶向制剂应用于临床实践当中,使得白血病患者的治疗得以更加的个体化,并从中受益。最近两年时间里,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了八种新药用于最新的白血病临床治疗当中。对于不能接受强化诱导化疗的老年人的治疗也迎来了新的进展,例如:减剂量化疗、去甲基化药物(HMA)方案、BCL2抑制剂、HH途径抑制剂(Glasdegib)及其他新型靶向药物等等。这些进展为老年AML患者带来了新希望。

一、小剂量联合化疗方案

蒽环类药物联合阿糖胞苷的诱导缓解方案(“7+3”)是成人AML患者应用最广泛的治疗方案。对于无不良合并症、无高危遗传学异常的表现良好的老年患者,标准“7+3”化疗方案仍然作为这类老年AML患者的首要选择,能带来更高的完全缓解(CR)率和无意外事件生存率,使这类患者受益[4,6]。

在为老年AML患者制定合适的治疗方案时,应对其进行全面的评估,其中年龄、体能状况(PS)、其他器官合并症、合并高危遗传学突变是重要的评估指标[8]。然而尽管强化化疗可以使老年AML患者获得较高的CR率,但可能的毒性和致命副作用限制了其在不适合强化治疗的老年患者中的应用。对于体能状况较差(PS>2分)、合并不良细胞遗传学结果的老年AML患者则不宜接受强化化疗,应选用减低强度化疗方案或其他临床研究。

减低强度化疗方案是在标准强度化疗方案上进行的优化,包括单药化疗(LDAC)和联合化疗。值得注意的是,低剂量联合化疗方案,即小剂量阿糖胞苷联合HMA或BCL2抑制剂或其他新型靶向制剂等联合化疗方案,与单一LDAC相比,更有利[5,6]。如澳大利亚Andrew H. Wei等人经过临床研究发现,相比于单一LDAC治疗的11%-19%的CR/CRi率,中位OS 5.5个月,用小剂量阿糖胞苷联合venetoclax方案CR/CRi率达54%,中位OS达10.1个月[7],从中可看出LDAC加venetoclax减剂量联合化疗是更有利的。

目前,低剂量Ara-c联合地西他滨、联合vosaroxin、或是联合vadastuximab;以及低剂量地西他滨联合venetoclax、联合vadastuximab等多种小剂量联合化疗方案逐渐得到了广泛信任。联合使用时,LDAC和HMA的功效得到大大提高。

二、HMA

近年来,以HMA为主体的治疗方案逐渐成为不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者的一线治疗方案。目前临床上最常用的HMA有地西他滨(DAC)和阿扎胞苷(AZA)。

地西他滨为嘧啶的类似物,可使肿瘤抑制基因的启动子去甲基化,并重新激活它们的表达,在治疗新诊断的髓系恶性肿瘤时DAC显示出其潜在的作用。欧盟和美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐地西他滨用于年龄大于65岁且不符合标准诱导化疗资格的老年AML患者[9,11]。

我国学者何品芳等人汇总了已在 PubMed, Web of Science, Embase and Cochrane Library上发表的九项研究,分析718例老年AML患者得出在95%置信区间(CI)的汇总估计值中,地西他滨治疗老年AML患者的CR率为27%(95%CI:19%–36%),总缓解率(ORR)为37%(95%CI:28%–47%)和OS为8.09个月(95%CI:5.77 –10.41月)。与地西他滨治疗相关的早期死亡(ED)发生率分别在30天7%(95%CI:2%–11%)和60天17%(95%CI:11%-22%)之内[10]。这项荟萃分析表明,地西他滨是一种有效且耐受良好的治疗选择,对老年AML患者具有可接受的副作用。

根据Gupta N等人和QuintásCA等人报道,在老年AML患者中,强化化疗可导致更高的反应率,但与地西他滨诱导相比,OS的统计学差异无统计学意义,两组治疗相关的ED率也无统计学差异。这些研究也再次表明地西他滨在不能耐受强化化疗的老年AML患者中的有效作用[12,13]。且美国John S.Welch进一步研究发现,地西他滨对伴TP53突变的老年AML患者具有独特的良好的临床反应[14],其中具体分子机制仍有待进一步阐明。

三、BCL-2抑制剂

BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子组成,可以根据蛋白功能和同源性将其分为三大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2,BCL-XL或BCL2-L1,MCL-1和BCL-W[15]。BCL-2在AML的白血病干细胞中高表达,并与低缓解率CR和生存期OS缩短有关[16,17]。BCL-2已被证实与AML细胞的化疗耐药有关[18]。临床前研究表明BCL-2抑制剂可诱导AML细胞凋亡,且与具有下调MCL-1表达的多种药物(如地西他滨、阿糖胞苷等)具有很好的协同作用[16]。

Venetoclax是一种口服的高选择性BCL-2抑制剂。单药venetoclax的耐受性良好,但在复发/难治性AML中抗白血病活性有限,无白血病生存期和OS分别为2.3个月和4.7个月[15]。反应持续时间(DOR)较短,这促使了对Venetoclax与其他在临床前研究中已证明具有协同作用的药物(地西他滨,LDAC等)联合治疗的方案的进一步研究。

一项1b/2期临床研究评估了新诊断为不适合强化治疗的AML老年人中Venetoclax与LDAC的联合治疗[19]。共有82例>60岁患者接受阿糖胞苷20mg/m2,qid,10天的治疗及venetoclax 600mg,qid,5天的治疗,持续28天。 在此临床实验过程中,该疗法具有良好的耐受性和安全性,最常见的不良反应是可控制的血小板减少症,仅报告了2例实验室3级肿瘤溶解综合征病例。通过流式细胞术,纳入的82名患者的CR/CRi率为54%,中位应答时间为1.4个周期,较LDAC方案有明显改善(CR/CRi率为11%-19%,中位OS为5.5月)。既往未接受其他治疗的新诊断的AML获得更高的缓解率,CR/CRi率为71%,反应持续时间为11.6个月;继发性AML患者的相应结果分别为35%和8.1个月。此外,伴NPM1或IDH1/2突变的患者显示出最好的反应,CR/CRi率分别为89%和72%,而TP53或FLT3突变的患者为30%和44%[19]。可见,venetoclax联合LDAC方案对于新诊断的AML或不适合强化化疗的老年AML是安全有效的,且对伴NPM1或IDH1/2突变的患者显现出特殊的高反应性。

Venetoclax联合地西他滨的治疗方案也引起了广泛的关注,已在临床上取得了很好的成效。[20]根据Courtney D. DiNardo一项大型多中心研究发现,venetoclax 400/800mg+HMA队列的CR/CRi率为67%,CR/CRi的中位持续时间为8.9个月(地西他滨单药CR/CRi率为10%-50%,中位OS为6-12月)。同时这种新颖的联合治疗方案在高危人群(例如75岁或以上),细胞遗传学不良和继发性AML中也能产生好的反应和可耐受的安全性。

总之,高缓解率、高安全性、快速诱导缓解及缓解维持时间长使得Venetoclax联合LDAC/地西他滨成为不适合强化化疗的老年AML患者的有效治疗选择,并为进一步的异基因造血干细胞移植提供了机会。目前Venetoclax与其他新型药物的联合治疗方案也在进一步探索中。

四、新型药物

1、FLT3抑制剂

FLT3突变是急性髓系白血病最常见的突变之一,在65岁以上的AML患者中发生率高达20%,包括两种类型:FLT3-ITD和FLT3-TKD[21]。FLT3基因位于13qq12染色体上。它主要在人类造血祖细胞和树突状细胞中表达,在白血病细胞的增殖、分化和存活中起关键作用。FLT3/ITD基因的突变会触发多个下游信号级联反应,并最终导致白血病细胞的凋亡和分化过程受到抑制,促使白血病细胞增殖失控[22]。FLT3抑制剂根据抑制剂与FLT3特异性结合的程度可分为一代抑制剂和二代抑制剂。第一代FLT3抑制剂为多途径抑制剂,主要包括米哚妥林和索拉非尼。

在美国学者Uy GLMS等人设计一个多中心单臂2期研究中,纳入了54位≥60岁的FLT3突变AML患者(其中39位是FLT3/ITD阳性),并在临床试验的诱导、巩固和维持疗法当中添加了索拉非尼。最终FLT3/ITD患者的1年总生存(OS)率达到62%,无病生存期(DFS)和OS分别为12.2和15.0个月[23]。说明,将索拉非尼添加到化疗中用以治疗伴有FLT3/ITD突变的AML是可行的,并且可以明显改善FLT3突变的老年AML的生存率。

2、Hedgehog(HH)通路抑制剂

Hedgehog信号传导通路是胚胎和器官发育的重要的介体之一。它影响着组织干细胞的分化、增殖及凋亡过程,并已与各种人类癌症的发病机制有关[24]。Glasdegib是一种选择性抑制Smoothened的靶向药物,通过抑制SMO受体来抑制HH通路的激活,从而提高白血病细胞对细胞毒药物的敏感性,表现出抗白血病活性[25]。

在一项小型的2期临床试验中对难治性MDS和CMML的患者进行了单药glasdegib的评估。Glasdegib具有良好的耐受性,但单药活性有限[26]。随后在一项随机2期临床试验中,针对不适合进行强化化疗的高风险MDS患者,比较了glasdegib 100mg联合小剂量阿糖胞苷与低剂量阿糖胞苷的疗效和安全性[27],结果表明glasdegib组的完全缓解(CR)率显著更高(glasdegib组为15%,低剂量阿糖胞苷组为2%),中位OS更长(分别为8.3个月和4.9个月)。基于这一2期研究发现,FDA批准了先前未接受过AML治疗的患者对glasdegib的优先审查。2018年,FDA批准了glasdegib用于治疗≥75岁的新诊断的老年AML或有合并症而不能使用密集诱导化疗的AML患者。

3、异枸橼酸脱氢酶抑制剂(IDH1/2)抑制剂

异枸橼酸脱氢酶是三羧酸循环中将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸的关键代谢酶。IDH1/2突变约见于16%的AML患者,在老年AML和WBC低的老年患者中可能更常见[29],可使癌细胞的获得能力增强,导致分泌并累积大量的竞争性代谢物D-2-羟基谷氨酸(D-2HG),过量的D-2HG会干扰细胞代谢和表观遗传调控,从而促进肿瘤发生。实际上,高水平的D-2HG会抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶(包括组蛋白和DNA脱甲基酶),从而导致组蛋白和DNA超甲基化,并最终导致细胞分化障碍[28]。

Ivosidenib和Enasidenib分别是IDH1和IDH2抑制剂,被FDA批准用于治疗成人难治性/复发性AML与伴IDH1/2突变的AML。IDH突变通常伴有DNA异常甲基化,因此IDH抑制剂与去甲基化剂结合可能成为伴IDH突变AML老年患者的主要治疗方法之一,且已初步显示出良好的耐受性[30]。

4、组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)是基因表达中重要的蛋白质,可通过逆转组蛋白乙酰化状态,直接参与基因表达的表观遗传调控和细胞活性控制过程[31]。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACis)能抑制HDAC的功能活性,改变组蛋白和非组蛋白的组成[32]。HDACi活性导致组蛋白乙酰化水平增加,进而促进每种细胞类型中不同沉默基因的重新表达。虽然HDACi确切的作用机制尚不清楚,但已有研究表明,它们在细胞表观遗传和非表观遗传调控中有重要作用,能诱导癌细胞分化、细胞周期阻滞和凋亡[33]。

西达本胺是一种在中国开发的新型HADCi口服制剂,属于苯酰胺类化合物,它可以选择性地抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10,特别是对于HDAC2和HDAC3[34],产生抗肿瘤作用。一项关于西达本胺和地西他滨联合诱导髓样白血病细胞凋亡的临床试验表明,在目前的研究中,低剂量地西他滨和西达本胺以时间和剂量依赖性方式抑制K562和THP-1阳性细胞的增殖。另外,与单独使用每种药物相比,两者的组合对细胞增殖表现出增强的抑制作用[35]。并且,西达本胺能增强地西他滨对髓样白血病细胞的凋亡作用[35]。这项研究的结果提供了一种将西达本胺与低剂量的表观遗传药物联合用于临床治疗中的白血病治疗的有前途的化疗策略,将是未来老年白血病研究的新焦点。

五、新型临床试验

随着二代测序技术的发展及AML各种分子机制的深入研究,越来越多的临床试验也得以开展起来。如对于新诊断的的CD33+ AML患者,吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab Ozogamicin,GO)可能是一种治疗选择,特别是在那些具有良好或中等风险细胞遗传学的患者中[36]。3期EORTC-GIMEMA AML-19试验在AML患者(>75或61–75岁,评分较差或不愿接受标准化疗的最佳支持治疗的患者)中,比较了GO与最佳支持治疗。部分学者认为,对不能耐受常规化疗的老年AML,小剂量GO方案可能减缓疾病进展,使生存获益,但面对8个月维持治疗的疗效风险,GO的累积剂量与毒性的关系等值得进一步探索[37]。

其他新兴的细胞免疫治疗、PD-1靶向治疗、同种异体造血干细胞移植、更多的分子靶向药物等治疗也在进一步临床试验当中,相信将会给老年AML患者治疗带来新一轮曙光。

综上所述,随着研究的深入和医学的发展,老年AML患者的治疗发生了巨大的变化,越来越多的研发新药成为临床上新一代的选择,更多的联合化疗方案的疗效也愈发有目共睹。所以对老年AML患者,在临床中应充分考虑患者的年龄、体力状况、分子学异常、耐药情况、经济背景等各方面因素,为其制定和完善其个体化、分层化的治疗方案,使其获益最大化。

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