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如何区分非典型CML与其他骨髓增殖性肿瘤

作者:佚名 日期:2020年09月20日 来源:互联网 浏览:

核心提示:非典型慢性髓系白血病(aCML),BCR-ABL1(-),是一种罕见的血液恶性肿瘤,属于WHO骨髓肿瘤分类中的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)。aCML最初被命名为“非典型”形式的慢性髓系白血病(CML),几十年来aCML的诊断标准发

非典型慢性髓系白血病(aCML),BCR-ABL1(-),是一种罕见的血液恶性肿瘤,属于WHO骨髓肿瘤分类中的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)。

aCML最初被命名为“非典型”形式的慢性髓系白血病(CML),几十年来aCML的诊断标准发生了显著变化。然而,aCML的诊断缺乏特征性,对其分子基因图谱的日益了解有助于区分aCML与其他MDS/MPN和MPNs,以便早期启动治疗和改善预后。

aCML的临床和形态表型

aCML患者表现出骨髓增生特征,包括白细胞增多和脾肿大,可伴有贫血和血小板减少。

➤WBC计数≥13×109/L。

➤外周血中存在至少10%的未成熟粒细胞(包括早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞),以重度粒细胞生成障碍为特征。

➤不存在单核细胞增多(外周血单核细胞<血液白细胞的10%,血液计数< 1×109/L)

➤外周血中的嗜碱性粒细胞< 2%。

➤骨髓和外周血中原始细胞(包括幼单核细胞)< 20%。

形态学上,aCML外周血表现为严重粒细胞异型增生。特征性表现包括中性粒细胞的染色质过度聚集以及核分裂象异常,如核低分叶(假Pelger-Huet核)或多分叶。胞浆可呈颗粒减少甚至异常增大。骨髓细胞过多,以粒细胞为主,呈明显异型增生。

半数以上病例有红系发育不良和一定程度的巨核细胞发育不良。此外,可见不同程度的网硬蛋白纤维增加。

WHO 2016年提出的aCML以及具有相似特征的髓系肿瘤诊断标准总结见下表。

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注:aCML,非典型慢性髓性白血病;BM,骨髓;CMML,慢性粒单核细胞白血病;ET,原发性血小板增多症;MDS/MPN-RS-T,骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症;MDS/MPN-U,骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤,不可分类;PV,真性红细胞增多症;PB,外周血。

aCML的细胞遗传学特征

尽管根据定义,aCML缺乏费城染色体及BCR-ABL1重排,但约一半的aCML病例存在细胞遗传学畸变,包括8三体、Y染色体缺失、20号染色体长臂部分缺失(20q-)、17号等臂染色体、涉及12、13、14、17号染色体的缺失和复杂核型。

然而这些细胞遗传学异常均非aCML所特有,且相当多的病例(高达80%)可具有正常的核型。

aCML的复发性基因突变

aCML中最常见的突变基因是ASXL1、NRAS、SETBP1、SRSF2和TET2。最近研究表明,69%的aCML病例在表观遗传修饰基因TET2、IDH1/2、DNMT3A、EZH2和/或ASXL1中携带至少一种突变。图1总结了aCML中最常见的突变。

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如何诊断aCML

诊断aCML应基于识别其特征性的形态学、实验室和遗传学特征,排除具有明确遗传学改变的其他髓系恶性肿瘤。初步检查应侧重于排除BCR-ABL1融合,根据定义,CML必然存在BCR-ABL1融合,而aCML中无此现象。

还应排除其他病理性基因突变,如PDGFRA、PDGFRB、FGFR1,或PCM1-JAK2融合。鉴于这些重排可能存在遗传学隐秘,除了核型分析,在确定aCML诊断之前,应考虑FISH检测或RNA-测序来排除上述情况。

PDGFRB重排的髓系肿瘤患者可表现为MDS/MPN样表型,形态学特征与aCML相似。现已意识到,PDGFRB重排的髓系肿瘤具有非常广泛的表型,并不局限于伴嗜酸性粒细胞增多特征的CMML。

识别重排(如PDGFRB/PDGFRA)至关重要,因为与aCML相比,具有这类特征的疾病对酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)的敏感性高,预后较好。

区分aCML与某些BCR-ABL1(-)的MPNs (CNL,原发性骨髓纤维化[PMF])和MDS/MPN(CMML和MDS/MPN-U)具有挑战性。

➤MPN既往史可排除aCML的诊断。

➤骨髓活检发现典型的MPN形态学结果(尤其是在没有显著粒细胞发育不良的情况下)和MPN相关突变(在JAK2、CALR或MPL中)时,不倾向aCML,提示PMF、真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。

➤提示性的突变特征(如SETBP1/ETNK1突变)且具有符合诊断标准的特征有助于证实aCML。

➤外周血中单核细胞的百分比是区分aCML和CMML的重要特征,在aCML中始终低于10%(很少>2%)。细胞化学染色,如非特异性酯酶(NSE)有助于在疑难病例中检测单核细胞。

➤另一个更主观的形态学区别是aCML存在更严重的粒细胞发育不良,尽管缺乏评估发育不良严重程度的具体指南。需要进行铁染色以排除伴有环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS/MPN-RS-T。

➤在以增殖特征为主,且以中性粒细胞为主的患者中,CSF3R突变应强烈提示CNL。

区分aCML与MDS/MPN-U较为困难。aCML患者的中位WBC计数显著升高,但非绝对特征。持续性单核细胞增多提示CMML。TET2+SRSF2突变对CMML具有相对特异性,尽管两者在aCML中均可见。

一种新的aCML诊断流程

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小结

由于发病率低、诊断标准不断更新和缺乏分子遗传学的理解,非典型慢性髓系白血病一直是一种难以诊断的MDS/MPN。随着对基因组大数据的不断挖掘,已发现SETBP1和ETNK1的反复突变对aCML有提示作用,可以结合实验室和形态学结果来区分aCML和其他费城阴性骨髓增殖性肿瘤。然而突变的同时发生是否会改变aCML的疾病表型和治疗反应尚不明确。

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