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慢性髓系白血病的用药报告结局

作者:佚名 日期:2019年02月18日 来源:互联网 浏览:

核心提示:慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,典型的临床表现合并Ph染色体和(或)BCRABL融合基因阳性即可确定诊断。随着酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinaseinhibitors,TKI)药

慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,典型的临床表现合并Ph染色体和(或)BCRABL融合基因阳性即可确定诊断。

随着酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinaseinhibitors,TKI)药物进入临床,CML的治疗模式发生了极大改变,也使其成为肿瘤靶向治疗的典范疾病。

伊马替尼治疗CML患者的长期随访发现,患者10年生存率达83%,其他多个研究也证实TKI显著延长了CML患者的寿命,使其接近正常人群。TKI的成功使得CML逐渐趋于一种慢性可控性的疾病,但是患者绝大多数仍然需要长期甚至终身服药。

每种TKI都有其独特的安全谱和特征性的不良反应,例如伊马替尼最常见的周围水肿、恶心、肌肉痉挛和肌肉骨骼疼痛,尼洛替尼和普纳替尼引起糖脂代谢紊乱和心脑血管事件。达沙替尼引起胸腔积液等引起广泛关注。药物不良反应会引起患者用药依从性以及健康相关生活质量的下降,但却常常被医生忽视。

目前,多数临床研究关注在治疗反应率和患者总生存的改善,药物选择也主要基于来自临床研究的有效性和安全性数据。而某些信息,如对临床观察者而言,不存在或不明显的患者生理或心理症状及其发生频次、严重程度、对患者日常生活的影响及患者对疾病及治疗的认知或感受等,只能从患者处获悉,上述信息在医生、研究者或看护者进行的评价时很容易被过滤而丢失。

以采用伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼作为一线治疗的前瞻性随机对照临床研究为例,即使采用相同剂量的伊马替尼治疗初发CML慢性期患者,医生和研究者采用统一的通用不良事件术语标准系统评价,患者不良反应的发生率也有较大差别,而患者报告的TKI治疗对其症状的影响要比医生理解的严重得多。因此,从患者处获得关于临床结局的报告,即患者报告结局(patient-reportedoutcome,PRO)并将其整合入临床试验和临床实践中,成为当今学术界的关注点之一。

数年前,PRO做为评估标准之一,已被欧美国家写入新药上市指南和常规疾病管理指南中,以期综合患者生理、心理、社会、文化背景等更多信息,多角度地评估药物或某种疗法,更好地为患者提供治疗决策的指导。

1.PRO的定义

根据美国食品药品监督管理局(FDA)的定义,PRO是直接来自于患者关于健康状况的报告,未经临床医师或其他人的修改与解释。

PRO可用来识别和量化患者健康状态的各个方面,是一个总结性术语,包含健康相关生活质量(HRQoL)、症状(symptom)、对治疗的满意度、对处方和其他治疗的依从性及其他直接来自患者的结局。PRO强调的是报告信息的来源、而非内容,其中HRQoL和症状是最常被评估的两个PRO。PRO可通过由患者打分的标准化量表将患者视角引入临床实践或临床试验,理想的PRO量表需要有高的信度、效度和响应度。

2.关于CML的PRO研究

当今,由于CML治疗模式的改善、药物选择性和可及性的提高及长期甚至终身服药的特征,关注CML患者的报告、获取患者HRQoL、症状等PRO数据、以期更全面地评价TKI治疗结局是十分重要的。

TKI问世前,干扰素α的药物不良反应、羟基脲的有限疗效和异基因造血干细胞移植(alloHSCT)的并发症均给CML患者HRQoL的造成负面影响。

TKI时代后,几项研究显示,服用伊马替尼的患者HRQoL显著高于接受干扰素α和羟基脲治疗的患者。

我们曾经比较服用伊马替尼1年以上和接受异基因造血干细胞移植后存活超过1年的CML患者HRQoL,发现allo-HSCT组患者在生理职能、精神健康、精神综合评分方面都显著优于伊马替尼组。

重要的是,Efficace等多中心横断面研究发现,伊马替尼长期治疗(中位时间5年)并获得完全细胞遗传学反应(CCyR)的448例患者HRQoL显著低于健康同龄人、女性和年轻人(18~39岁)。在症状方面,慢性疲劳是限制HRQoL的主要因素,报告疲劳的患者高达82%,至少1/3的患者报道体液潴留和疼痛。进一步,Efficace等比较了患者和医生报道的CML患者症状严重程度和健康状态,所有症状均是患者报道的比医生估计的更为严重,医生最容易忽略患者体验的“疲劳”,而过高估计了约2/3患者的一般健康状态。

研究还发现,PRO的使用能增强CML患者的管理,药物相关不良反应是患者对治疗不依从的主要原因,并是影响患者获得最佳治疗反应的关键因素之一。此外,关于随机研究比较伊马替尼和尼洛替尼治疗初发慢性期CML患者的ENESTnd研究中,低级别不良反应显著降低患者HRQoL,胃肠道疾病(如恶心、腹泻等)症状的影响更大。英国SPIRITE2研究比较了达沙替尼和伊马替尼用于一线治疗初发慢性期CML患者的HRQoL,两组差异无统计学意义。

还有研究探索了伊马替尼转换到二代TKI或停用TKI后患者HRQoL的变化:因伊马替尼治疗反复出现的慢性、低级非血液学不良反应转换达沙替尼后,多数患者症状和HRQoL改善 ;因伊马替尼治疗失败转换至尼洛替尼的患者,HRQoL也有所改善;因伊马替尼耐药或不耐受转换为另一种二代TKI(博舒替尼)的研究显示,在治疗的24和48个月时患者生理和情绪状态显著改善。但在ENESTfreedom停药研究中,成功停药患者12周、24周及48周后的HRQoL并无明显改变。除了TKI的种类、转换、停药的影响之外,Trask等的研究提示治疗时机和疾病分期也与患者HRQoL相关:TKI作为一线治疗的患者较作为二、三线治疗者HRQoL更好,慢性期CML患者较加速期和急变期患者HRQoL更好。

关于合并症,Efficace等的针对老年CML患者的研究提示,合并多种合并症的患者较没有或仅有一种合并症的老年患者HRQoL显著减低。目前,CML患者PRO的研究多数来源于伊马替尼的治疗,二代和三代TKI的相关报道有限。上述研究中使用的PRO评估量表都并非专为CML所设计的,大部分为疾病通用的问卷如SF-36、EuroQoL-5D和FACT-G或白血病特异性的FACTLeu和EORTCQLQ-LEU等。

3.中国CML的PRO研究

尽管欧美国家已将PRO作为新药开发和审批流程中重要的考量指标,并在临床试验和临床实践中制定了指南性的推荐,但我国在这方面的研究甚少,PRO也常为临床医生所忽视。

医生应根究患者人口学、社会经济文化、疾病和治疗相关特征和治疗目标,帮助其制定合理的治疗策略。影响TKI治疗的CML患者PRO的社会经济因素和临床特征,这些都是值得我们在临床实践中关注的,因为这些因素可能会影响患者疾病的管理,识别不依从风险增高的患者,并且改善医疗卫生质量。

4.总结

尽管PRO这个概念引入肿瘤和慢性疾病领域已经十多年了,但是在慢性可控的血液肿瘤CML中的研究仍然较少,需要被予以更多的关注,以便于更为顺畅地医患沟通,更加完整地、多角度地评估TKI的治疗结果,提高患者的治疗依从性和满意度,改善患者生活质量,并最终确保患者获得安全有效的治疗。

综合来看,改善中国CML患者的PRO,要强调根据疾病危险度、合并症和患者经济承受能力等因素选择正确的TKI,及早识别和管理治疗相关不良反应,同时管理患者的合并疾病,以及持续不断的患者教育。


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