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2021急性髓系白血病靶向治疗进展

佚名 - 2022年02月18日 浏览:

急性髓系白血病(AML)是成人白血病中较为常见的一种,且发病率随着年龄的增长而增加,并且AML患者总体预后较差。在2021年美国血液学年会(ASH)上,AML的最新研究进展主要围绕BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等靶向

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急性髓系白血病(AML)是成人白血病中较为常见的一种,且发病率随着年龄的增长而增加,并且AML患者总体预后较差。在2021年美国血液学年会(ASH)上,AML的最新研究进展主要围绕BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等靶向药物治疗的最新临床试验结果。在2022年1月14-16日以线上形式举办的第二届中国血液学科发展大会上,中国医学科学院血液病医院魏辉教授围绕2021年ASH会议上的AML相关进展进行介绍。

IDH1/2抑制剂

AGILE研究是一项评估IDH1抑制剂Ivosenidib(IVO)联合阿扎胞苷(IVO+AZA)对比安慰剂联合阿扎胞苷(PBO+AZA)的多中心、随机、双盲、前瞻性临床研究,该研究纳入了148例老年unfit AML患者,随机1:1分配分别接受两种方案治疗。与PBO+AZA组相比,IVO+AZA组患者的无事件生存期(EFS)与总生存期(OS)均有明显获益,中位OS达到24个月;且完全缓解(CR)率和总缓解率(ORR)也有明显改善,分别为47.2% vs 14.9%、62.5% vs 18.9%。就“治疗期”不良事件(TEAE)而言,IVO+AZA组出现了IDH抑制剂较为特异的分化综合征(14.1% vs 8.2%)和QT延长(9.9% vs 4.1%),但感染的发生率更低(28.2% vs 49.3%)。魏辉教授表示,2021 ASH大会对AGILE研究结果的补充进一步支持了IVO是老年unifit伴IDH1突变患者一个很好的治疗选择。

2021 ASH大会还补充了IDH1抑制剂IVO或IDH2抑制剂Enasidenib(ENA)联合“3+7”方案用于能耐受化疗伴IDH1/2突变的成人AML患者的疗效结果。在IVO组和ENA组中,分别有78.3%和73.6%的患者达到CR+CRi/CRp,以及分别有80.0%和60.5%的患者达到微小残留病(MRD)阴性。此外,IVO和ENA组的36个月OS率分别达到67%和61%。魏辉教授表示,IDH1/2抑制剂联合方案无论是针对老年unfit还是能耐受化疗伴IDH1/2突变AML患者均有可观的疗效,希望该药物在临床上能够得到进一步拓展和应用。

FLT3抑制剂

FLT3抑制剂吉瑞替尼已经在国内上市,其上市主要是基于ADMIRAL研究结果,在2021年EHA大会上,相应研究团队公布了ADMIRAL研究的长期随访结果。结果显示,对于OS而言,单药吉瑞替尼疗效优于挽救化疗(图1)。

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图1

王建祥教授牵头的一项在亚洲人群中应用单药吉瑞替尼和挽救疗法治疗复发难治伴FLT3突变AML患者的多中心、随机、开放标签的III期临床研究入选2021年ASH会议,该研究结果显示,吉瑞替尼组和挽救疗法组的中位OS分别为9.0个月和4.7个月,中位EFS分别为2.9个月和0.6个月;在缓解率方面,吉瑞替尼组也优于挽救化疗组(复合完全缓解[CRc]率,50.0% vs 20.3%)。表明单药吉瑞替尼在亚洲AML伴FLT3突变患者研究中取得的疗效和ADMIRAL研究结果是相似的,为临床治疗提供了新的思路。

除了单药方案研究外,2021年ASH大会也报道了吉瑞替尼(GIL)联合AZA对比单药AZA用于unfit伴FLT3突变AML患者的开放标签、随机III期临床试验结果。与单药AZA相比,GIL+AZA组能够明显提高患者的缓解率(CRc,58.1% vs 26.5%),但并未有明显的生存获益(中位OS,9.82 vs 8.87个月)。魏辉教授表示,吉瑞替尼治疗复发难治伴FLT3突变AML患者相较于传统的挽救化疗是有明显的优势的,但其对于unfit伴FLT3突变AML患者的生存获益并未取得理想的结果,还需要进一步探究如何提高FLT3突变患者的远期生存获益。

BCL-2抑制剂

BCL-2抑制剂维奈克拉(VEN)主要适应症是老年unifit AML患者,但是目前国外和国内都在尝试将该药物和强化疗药物联合作为新的诱导和巩固方案。2021年ASH大会上报道了VEN联合FLAG-IAD作为诱导和巩固方案用于新诊断AML患者的Ib/II期临床试验结果,尽管VEN+FLAG-IAD队列纳入的病例仅有45例,但与先前FIA队列相比,OS显著改善(12个月OS率,94% vs 76%,p=0.007;24个月OS率,77% vs 55%,p=0.04),并且ORR在新诊断和继发/治疗相关AML患者中分别达到100%和92%,且达到CRc患者的MRD阴性率>90%,同时较高比例患者可以接受序贯allo-HSCT。此外2021 ASH还报道了一项VEN联合DA方案(DAV方案)作为诱导方案用于初治年轻AML患者(中位年龄40岁)的疗效和安全性研究,魏辉教授对该研究总结道,DAV方案作为新诊断AML诱导方案显示了较好的有效性,能够显著达到深度缓解且骨髓移植后恢复较快。

在老年unfit新诊断AML患者中,2021 ASH大会更新了VEN加克拉屈滨(CLAD)和低剂量阿糖胞苷(LDAC)与AZA交替方案的疗效结果。在60例患者中,CRc率达到93%,43/51例(84%)患者在缓解评估时为MRD阴性,在继发AML、不良核型和ELN不良风险的患者中,CR/CRi率分别为86%、83%、96%。对于安全性而言,早期死亡率较低,诱导治疗后中性粒细胞和血小板在1个月内可以得到基本的恢复。总之,VEN+CLAD/LDAC与VEN+AZA交替给药是一种有效低强度的方案,在老年unfit新诊断AML患者中耐受良好,能够达到较高的缓解率和持久的MRD阴性缓解。

在成年高危AML患者中,一项VEN+地西他滨(DEC)方案研究结果也报道于2021年ASH大会上。对比于历史队列,VEN+DEC组在第一周期CRc有明显改善(76% vs 38.3%),且在安全性方面,贫血、血小板减少以及感染的发生率更低。

靶向药物联合使用

魏辉教授表示,靶向药物联合使用是一个很重要的研究方向,上述提及吉瑞替尼(GIL)联合AZA对于老年unfit伴FLT3突变患者的远期预后并未有明显改善,而且既往研究也证实VEN对于此类患者也是类似的结果。2021年ASH大会更新了VEN+GIL用于复发难治伴FLT3突变AML患者的疗效结果,相较于吉瑞替尼单药,VEN+GIL的CRc率可以达到70%以上,FLT3-ITD组的中位生存时间可以达到10个月。此外,另一项回顾性研究结果表明,AZA+VEN+FLT3抑制剂能够明显改善老年unfit AML患者的CR/CRi率、FLT3-MRD阴性率、OS,且不增加早期死亡率,但该三联方案还是需要进一步前瞻性研究进行验证,在2021年ASH大会上也报道了AZA+VEN+GIL用于复发难治FLT3突变AML或高危MDS/CMML或unfit AML患者的I/II期临床研究结果,具体试验设计如图2。对于疗效而言,新诊断FLT3突变患者CR+CRi可以达到93%,复发难治FLT3患者的ORR可达69%。

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图2

另外一项AZA+VEN+CD47抗体药物Magroliumab用于新诊断老年unfit AML或高危AML和R/R AML患者的I/II期临床研究表明,新诊断患者的CR/CRi率为94%,CR率为81%,其中7例可评估的TP53突变患者的CR/CRi率达到100%,CR率达到86%,尽管TP53突变患者较少,但是该方案对于TP53突变的患者可能有着重要的意义。魏辉教授小结道,VEN+AZA两药联合不能够使TP53患者获得长期获益,但三药联合可能会带来令人振奋的结果。

Menin-MLL抑制剂

Menin-MLL抑制剂是近期新出现的靶向药物,代表药物为SNDX-5613,其主要靶向NPM1突变和MLL基因重排。对于NPM1突变有VEN靶向药物,但是对于MLL基因异常尚没有特别好的靶向药物。在2021年ASH大会上公布了一项SNDX-5613用于MLL异常及NPM1突变患者的I期临床研究结果,研究表明MLL异常患者的CRc率可达到49%(17/35例)。魏辉教授表示期待该药物能够进入II期临床试验来进一步改善MLL异常患者的远期疗效。

小结

最后,魏辉教授总结道,二联甚至三联靶向药物联合方案的探索是目前临床试验聚焦的重点,对于老年unfit伴FLT3突变AML患者群体,最有望从靶向药物联合方案中长期获益。此外,Menin-MLL抑制剂的诞生也为MLL异常的患者带来了新的曙光。

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魏辉 教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任

中华医学会血液学分会委员

白血病淋巴瘤学组副组长


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